作为对珍珠港事件的报复，从“大黄蜂”号航空母舰上起飞的美国B－25型轰炸机，于4月18日袭击了东京等城市。这次空袭给日本造成的物质损失虽然微不足道，但对日本人自尊心的挫伤却是无可估量的。这次袭击，也更促使日本海军大将山本五十六下了立刻展开对中途岛进攻的决心，摧毁美国的航空母舰舰队，于是“米号作战”计划应运而生。
“米号作战”计划安排得十分狡猾，日军打算分兵出击，进攻中途岛和北方的阿留申群岛。企图在攻占中途岛前，诱使太平洋舰队北上，然后在其回师南下时，由早就等候在途中的日本航空母舰和战列舰与其决战。这一计划在出笼时，就遭到了日本军方的强烈反对，但是山本五十六也不予退让，坚持实施“米号作战”计划。在日本东京等城市遭到美国轰炸机的轰炸之后，日本民众十分惶恐，纷纷要求与美国太平洋舰队进行最后的决战，于是在5月5号日本天皇宣布了批准实施“米号作战”计划的命令，日本海军的战前准备工作由此拉开了帷幕。
要实现这一计划，首先就要拿下位于夏威夷群岛东北方的美国重要的航空基地——中途岛，并把它作为日军的作战基地。中途岛位于太平洋中部，是北美和亚洲之间的海上和空中交通要道，由周长24公里的环礁组成，陆地面积约5.2平方公里。该岛距美国旧金山和日本横滨均相距2800海里，处于亚洲和北美之间的太平洋航线的中途，故名中途岛。另外它距珍珠港1135海里，是美国在中太平洋地区的重要军事基地和交通枢纽，也是美军在夏威夷的门户和前哨阵地。中途岛一旦失守，太平洋舰队的大本营珍珠港也将危在旦夕。因此可以说，中途岛成为美国的重要海军基地及夏威夷群岛的西北屏障。
进攻中途岛的日本海军，仍由联合舰队司令山本五十六统一指挥。日本海军为了顺利实行这一计划，准备投入200艘舰船参战，其中航空母舰8艘，水上飞机母舰5艘，战列舰11艘，重巡洋舰13艘，轻巡洋舰9艘，驱逐舰68艘，潜艇24艘，扫雷舰5艘，运输舰16艘，后勤补给舰21艘，飞机700架，陆军8600人，海军2.3万人。
山本将这支庞大的舰队根据作战任务编为5支编队：
一、前进掩护编队，由小松中将指挥，有16艘潜艇。其任务是在珍珠港西南潜伏侦察和攻击。
二、航空母舰第一机动编队，由南云中将指挥，有4艘大型航空母舰，2艘战列舰，2艘巡洋舰和12艘驱逐舰。其任务是对中途岛进行登陆前的空袭并给予美国舰队以致命打击。
三、占领中途岛编队，由近藤中将指挥，有1艘小型航空母舰，2艘水上飞机母舰，2艘战列舰，6艘巡洋舰，11艘驱逐舰和4艘扫雷艇，以及12艘运输船，运载5000名士兵。其任务是登陆中途岛。
四、进攻阿留申群岛编队，由细萱中将指挥，有2艘轻型航空母舰，1艘水上飞机母舰，7艘巡洋舰和12艘驱逐舰。其任务是在主力舰队进攻中途岛之前，攻占阿留申群岛的阿图岛和基斯卡岛，以吸引美军舰队北上，起到牵制对方的作用。
五、主力编队，包括航空母舰第二机动编队和阿留申警戒编队。其中航空母舰第二机动编队位于南云编队后方，由山本海军大将亲自指挥，有3艘战列舰，1艘轻航空母舰，2艘水上飞机母舰，1艘巡洋舰和9艘驱逐舰。阿留申警戒编队位于山本以北500海里处，由高须中将指挥，有4艘战列舰，2艘巡洋舰和12艘驱逐舰，为细萱中将的阿留申群岛编队担任警戒和支援任务。主力编队辖中途岛进攻编队和第一机动编队；北方编队辖第二机动编队和阿留申进攻编队；另外还编有先遣（潜艇）部队和岸基航空部队由联合舰队总司令山本五十六海军大将统一指挥。5月26～29日各编队先后由本土起航，预定于6月4日对中途岛发起进攻。
5月27日，日本海军节这一天，清晨6时整，由南云中将率领航空母舰舰队，徐徐开出了日本濑户内海海军基地，它们是这次中途岛之战的主力。然后，其他各舰队分别逐次地从各自的锚地起航。此时的山本五十六和日本海军的将领们对击败美国太平洋舰队，拿下中途岛充满信心。
在日本海军积极备战时，美国人也没有闲着。美国海军情报局在与英国以及荷兰相关部门紧密合作下，开始成功地解读日本海军主要通讯系统JN－25的部分密码。到了5月上旬，盟军在破解JN－25上取得了重大的突破，并由此得到了窥探日本海军计划的能力。JN－25让盟军得悉“AF方位”将会是日本海军的下一个攻击目标，然而盟军却一时破解不到“AF方位”的具体位置。一些美军的高层将领认为“AF方位”便是中途岛，另外一些则认为是阿留申群岛。正当美军高层为此伤透脑筋的时候，一名年轻军官却想到了一个能够确认“AF方位”到底为何方的妙计。他要求中途岛海军基地的司令官以无线电向珍珠港求救，说中途岛上的食水供应站出现了问题，导致整个中途岛面临缺水的危机。不久后，美国海军情报局便截获到一则JN－25信息，内容果然提到了“AF方位”出现缺水问题，于是“AF方位”就被证实是中途岛，也就是日本海军的下一个攻击目标。
由于要从JN－25得到情报非常费时，美国太平洋舰队司令海军上将切斯特·尼米兹到了最后一刻才掌握了日本舰队行动目标的可靠情报。他立即召回了在太平洋西南方的航空母舰“企业”号和“大黄蜂”号以及因为参与珊瑚海海战而正在珍珠港进行大修的“约克城”号。尼米兹决定以3艘航空母舰为主力，埋伏在中途岛东北方向，寻机从侧翼对毫无警觉的日军舰队实施突然袭击，攻击前往中途岛的日本舰队。参谋人员根据情报中获取的日军航线，在海图上推算出美军舰队的最佳待机点——中途岛东北200海里海域。尼米兹确信这一点的选择将会给美军带来扭转战局的好运，于是将此命名为“幸运点”。同时，尼米兹要求中途岛上的官兵采取一切措施，加强岛上的防务。但是与山本率领的日本海军相比，美国太平洋舰队司令尼米兹当时只能凑集包括3艘航空母舰、8艘巡洋舰和6艘战列舰在内的76艘军舰，无论在数量和进攻能力上都处于明显的劣势。
5月28日晨，斯普鲁恩斯海军少将率领包括“企业”号、“大黄蜂”号在内的2艘航空母舰、6艘巡洋舰和9艘驱逐舰组成的第十六特混舰队从珍珠港起航，先行开赴待机海域。两天后，弗莱彻海军中将率领“约克城”号航空母舰、2艘巡洋舰和5艘驱逐舰组成的第十七特混舰队也出航了，并于6月2日在“幸运点”与第十六特混舰队会合，静候猎物到来。
在珊瑚海海战受重伤的“约克城”号返回珍珠港时，给人的感觉是需要进行几个月的维修才能恢复如初，可实际上只经过72小时连续抢修后，“约克城”号的飞行甲板就已重新铺平，内部也装上新的钢条支撑架，舰载机组成新的舰载机队。尼米兹上将不惜一切地违反了许多海军条例，就为了实现让“约克城”号随行的目标。在“约克城”号入港的仅仅三天后，它奇迹般地随着美军舰队（第十七特混编队）奔向中途岛，展开其最后一次作战任务。与此同时，日本海军参加珊瑚海海战的航空母舰“瑞鹤”号在位于特鲁克的基地等待一批新的舰载机，受伤的“翔鹤”号则在基地进行维修。如果日本海军没有大意，以为美军只会派遣“企业”号及“大黄蜂”号两艘航母迎击“苍龙”号、“飞龙”号、“赤城”号以及“加贺”号的话，那么中途岛海战，将可能会有迥然不同的结局，日本人的狂妄已经铸成了珊瑚海海战的最终惨败。
日本海军的惨败
日本联合舰队在海上航行数天，渐渐接近目标。按照“米号作战”计划，日本海军在6月4号凌晨开始了行动，第一攻击波机群开始从“赤城”号、“加贺”号、“飞龙”号和“苍龙”号4艘航空母舰上同时起飞144架舰载机攻击中途岛。第二攻击波飞机被提到飞行甲板上，准备迎击美国舰队。但是重巡洋舰“利根”号的2架侦察机因为弹射器故障，起飞时间耽误了半个小时，“筑摩”号的1架侦察机引擎又发生故障中途返航，这架飞机本应该正好搜索美国特混舰队上空，这给日本舰队埋下了失败的祸根。
5时45分，霍华德·艾迪上尉驾驶一架从中途岛起飞的“卡塔林娜”式水上侦察机首先发现南云舰队，他急忙向基地报告：“在距岛180英里以外的海上，发现敌人的航空母舰，同时有大批敌机正向本岛飞来。”5时55分，中途岛上的美军雷达也发现来袭的日军机群，中途岛上立即鸣放警报，一切尚能飞行的飞机都全部升空，离开地面，其中26架“野猫”式战斗机和“水牛”式战斗机扑向日军机群，其余的轰炸机和鱼雷攻击机则对日军的航空母舰展开了进攻。不一会，日军机群抵至距中途岛30海里处，26架美军战斗机迎上前去，但由于美国战斗机的性能不佳，对抗不利，仅仅进行了15分钟空中激战，美军战斗机就有15架被击落、7架被击伤。日机则丝毫无损，全部飞抵中途岛上空。幸好美军早有戒备，岛上所有的飞机已经升空，避免了遭受地面轰炸之苦，日本轰炸机只能对东岛机场、桑德岛机库、机场跑道及其他地面设施进行轰炸。
日军以损失6架飞机的很小代价完成了第一次攻击。7时整，友永大尉率第一攻击波飞机返航，并向南云中将发出了有必要进行第二次轰炸的电报。7时10分，首批从中途岛起飞的10架美军鱼雷轰炸机出现在南云舰队的上空，美军飞机排成单行，扑向日本的航空母舰。在日军战斗机疯狂截杀和日本军舰猛烈炮火下，美机如同飞蛾扑火般，一架接着一架坠入大海，一架跟着一架又重新扑上来，但却无一命中目标。友永的报告和美机的攻击，使南云相信中途岛的防御力量还很强，于是南云决定把原来准备用于对付美国军舰的飞机改为对中途岛进行第二次轰炸。此时，他仍然没有发现美国海军的舰队。
7时15分，南云下令将在甲板上已经装好鱼雷的飞机送下机库，换装对地攻击的高爆炸弹。不久后，南云突然接到“利根”号巡洋舰派出的一架侦察机发来“发现敌10艘军舰，距中途岛240海里”的报告，南云没料到美军舰队埋伏在那里，他要这架侦察机查明，那支舰队是不是有航空母舰，同时命令暂停对鱼雷机的换弹。8时10分，那架日军侦察机终于给南云发来了“美舰为5艘巡洋舰和5艘驱逐舰”的报告，南云这才松了口气。日军参谋长草野主张对中途岛进行第二波的攻击，回头再来对付这10艘军舰组成的普通舰队。于是南云下令继续对鱼雷机换装炸弹。然而，几分钟后，日军侦察机又发回了一份语意模糊的电文：敌舰似乎由1艘航空母舰殿后。这使南云面临着一个选择，一是马上动用第二波飞机发动一次进攻，但它们大部分都已装上了准备轰炸中途岛的炸弹，而且，如果是即刻起飞，第一波袭击中途岛的飞机已返航，它们的油快用完了，如果等第二波飞机起飞后再让第一波飞机降落，那么第一波飞机上的油不会让它们有等待的时间，它们将掉进海里。二是在发起攻击之前，回收第一波机群以及正在为舰队护航的战斗机，以便重新装满弹药和油料。这样将可能发动一次较强的攻势，但这至少需要1个小时的时间，美军飞机完全有可能利用这段时间发起袭击。
权衡再三，南云最终决定采取第二种方案，一种危险的方案，但他决定赌上这一次，他也许不相信美军舰队能抓住这稍纵即逝的战机。南云下令各舰将已换装上炸弹的飞机再次送回机库重新改装鱼雷，收回中途岛归来的第一波飞机，并命令舰队以30节的航速向北撤离，以避开再来攻击的美军飞机，并取得有利阵位。命令下达后，各艘航空母舰一片忙乱，地勤人员拼命地给鱼雷机卸掉重磅炸弹，重新装上鱼雷。卸下来的炸弹来不及送至弹药库，任意堆放在机库旁。
此时，在中途岛东北海面，由斯普鲁恩斯少将和弗莱彻中将率领的第十六、十七特混舰队，正在等待着时机到来。6月4日拂晓，当中途岛派出的“卡塔林娜”式侦察机发回发现日军航空母舰的报告时，弗莱彻和斯普鲁恩斯也接收到了。于是，弗莱彻命令斯普鲁恩斯赶紧向南航行，在确定发现敌方航空母舰位置时，即果断发起攻击。斯普鲁恩斯推算南云舰队在他的舰队偏西大约200海里处，而且根据中途岛的战况情报估算，攻击中途岛的日机大约在9时左右就能完成攻击，回到航空母舰加油。机不可失，斯普鲁恩斯果断地下达了作战命令。7时06分，第十六特混舰队两艘航空母舰上的飞机开始起飞。从“大黄蜂”号航空母舰上起飞了35架“无畏”式俯冲轰炸机、15架“复仇者”式鱼雷攻击机和10架“野猫”式战斗机。从“企业”号航空母舰上起飞了33架“无畏”式俯冲轰炸机、14架“复仇者”式鱼雷攻击机和10架“野猫”式战斗机。8时40分，第十六特混舰队西面15海里处的第十七特混舰队的17架“无畏”式俯冲轰炸机、12架“复仇者”式鱼雷攻击机和6架“野猫”式战斗机也飞离了“约克城”号甲板。
然而，美军庞大的机群缺乏配合，编队四分五裂。由于南云转向航行，一些美机来到预定海域却不见南云舰队踪影。幸运的是，由“大黄蜂”号起飞的15架“复仇者”式鱼雷攻击机组成的编队，终于在9时25分发现了南云舰队。可是他们的燃油即将耗尽，而且没有战斗机护航。在自杀式攻击中，被日“零”式战斗机和高射炮火纷纷击落，30名飞行员除1人生还外全部遇难。紧接着，由“企业”号起飞的14架“复仇者”式鱼雷攻击机和由“约克城”号起飞的12架“复仇者”式鱼雷攻击机也发现了目标，但他们在攻击日本海军“苍龙”号和“飞龙”号航空母舰的战斗中均遭重创，损失了20架鱼雷机，更可悲的是，美机所投鱼雷竟无一命中日本航空母舰。此时，南云已完成了出击准备，102架飞机组成的日军舰载机攻击队已排列就序，整装待发，美国航空母舰眼看将遭到重大打击。
就在美军败局将定的时刻，却出现了戏剧性的转折。从“企业”号上起飞的33架美军“无畏”式俯冲轰炸机，在预定的海域没有发现目标，正当他们准备返航时，却意外地发现了1艘日军驱逐舰，领队麦克拉斯基少校意识到，这艘驱逐舰或许能够帮助他们找到日本航空母舰，于是率队紧随日舰而行。10分钟后，在6000米的高空中，麦克拉斯基他们发现了由4艘航空母舰组成的蔚为壮观的南云舰队。从“约克城”号航空母舰上起飞的17架“无畏”式俯冲轰炸机，也紧随其后飞抵日本航空母舰上空。