宋美龄一直热衷于妇女儿童的救亡工作，尤其是儿童的保育工作，她认为这是责无旁贷，因此，对于中共代表的提议，宋美龄欣然应允。她说：我没有保育儿童的经验，但可负责筹措经费。
1938年1月24日下午，以邓颖超、沈钧儒、郭秀仪、傅国群等为首的倡议者在汉口女青年会举行发起人会议。会上，推选冯玉祥的夫人李德全为主席，成立了战时儿童保育会筹备会。经过一个多月的筹备，3月10日下午3时在汉口界限路圣罗以女子中学召开战时儿童保育会成立大会，宋美龄出席了会议，并在会上致开幕词。她在开幕词中说：“今天大家所要讨论的儿童保育问题，就是我们妇女界战时最重要工作之一。换一句话说，也是我们义不容辞的责任。”
她在发言中揭露了日本帝国主义残害中国沦陷区儿童的罪行，重点强调培育难童的重要性，最后她号召全国妇女要热心从事儿童保育工作：“我愿全国的女同胞们，各尽所能，各出其力，贡献于这一份伟大的工作，我更愿妇女慰劳会和儿童保育会的同仁们，以及全国热心妇女运动的先进，一致来扶植这一件伟大的工作。”
1938年4月11日，宋美龄写了《谨为难童请命》的文章，文中，宋美龄慷慨激昂，大力号召全国各界人士为难童捐助经费。她写道：
我们大家倘回想到自己做孩子时候的情景，父母怎样爱护我们，家庭团聚在一起是怎样的安全欢乐，在学校里读书又是得到怎样的智慧和乐趣，现在再看看这群难童，谁不应该抢着去救济他们，救他们跳出水深火热的苦难，帮助他们变成有作为的国民，将来也担负起捍卫国家、复兴国家的一部分责任呢？现在，战时儿童保育会正在进行募款运动，……现在我们请求同胞们，每一个人量力认定几个儿童的保育费，我们最初的目标想保育两万个儿童，将来经费扩大，保育儿童的数目当然也就跟着扩大了。
在全民抗战的热潮中，募捐工作很快得到各界人士的热烈响应和支持，没过多久，募捐款达到70余万元。与此同时，战时儿童保育会派出一批批工作人员到战区去抢救难童，将他们转移到安全的地方，并组织他们进行学习。通过一些教育和文化活动来激发儿童的上进心和爱国热情，把他们培养成为反抗侵略的小战士。
主持庐山妇女谈话会
儿童保育会建立起来后，宋美龄把更多的精力投入到了号召妇女团结抗日，领导妇女运动的工作上去。
1938年的5月20日，宋美龄召集49位来自汉口、南京、福州、香港、昆明、重庆等全国各地的妇女工作者来到庐山牯岭参加妇女谈话会。她们之中有中国共产党方面的邓颖超、孟庆树；国民党方面的沈慧莲、唐国桢、陈逸云等；救国会方面的史良、沈兹九、刘清扬；基督教女青年会方面的张蔼贞、邓裕志、陈纪彝、刘玉霞；还有知名学者、社会名流李德全、吴贻芳、俞庆棠、雷洁琼、曾葆荪、劳君展等。
牯岭是庐山上的一个市镇，谈话会的会场设在牯岭市街的庐山图书馆的礼堂里。此处三面环山，前临山涧，风景怡人，气势雄伟。那天清晨，风和日丽，万里无云，49位妇女工作者整齐地坐在庐山图书馆大礼堂U字型的会议桌两旁。正中坐着会议的召集者、主席宋美龄，她特意穿了一身藏青色的旗袍，庄重、典雅，坐在她身边的是会议的副主席金陵女子大学校长吴贻芳博士。
宋美龄在会上致开幕词。她说：“我召集这一次会议的第一个目的，就是要使妇女界的领袖分子能够聚首一堂，大家认识。”她认为“许多误会的发生，往往由于大家虽在做着同一的工作，彼此却并不认识。私人的接触和认识，实在足以促成有效的合作。在许多方面，我们女子可以影响男子，要是我们女子能够表示合作，以团结的精神来感应全国，我敢相信全国同胞就更不得不和衷共济，为国家利益共同奋斗了。”
接着，她阐述了此次会议的第二个目的是，通过谈话会“订定一个全国性的妇女工作纲领，使全国妇女工作的各方面，可以互相联系起来”，“彼此听取报告，共同切磋”，“统一步调，共同前进”。宋美龄将谈话会所要讨论的问题概括为：战时妇女工作问题、如何动员妇女民众、如何鼓励妇女参加生产事业、改善妇女生活问题、妇女团体联络问题，等等。
宋美龄讲话的一个重要内容是建议把“新生活运动妇女指导委员会”改组扩大为领导全国妇女救亡运动的统一领导机构。宋美龄还强调指出，她希望这次会议的精神能够真正付诸实施，并且能长久地坚持下去。最后，她用庐山的云雾风趣地作比喻说：“庐山的浓雾，看上去非常凝重，可是飘忽得很，一转眼间会烟消云散，无影无踪。我们今天在这里开会，我希望我们的一切讨论和决议，能够成为一种具体的基础，以订定有价值的工作纲领，而不要像庐山的浓雾一样。”
会后，宋美龄举行了一次晚宴，招待来自各地的妇女代表。宋美龄略施了淡妆，显得华丽而不庸俗。她坐在正中的一张桌子旁，微笑着欢迎到场的每一位客人。
晚宴开始前，她高兴地宣布：“告诉诸位一个好消息！”“什么消息？”“我们的飞机，昨晚飞到了东京。”顿时掌声四起，响彻山谷。“投了炸弹没有？”
“我们是去散发对敌民众宣传的传单的，我们的敌人是日本军阀，不是日本的广大民众。我们飞机这次去的目的，在于唤醒被敌军阀麻醉了的日本民众。”这番话又赢来了一阵雷鸣般的掌声。
餐厅里的气氛达到了高潮，歌声、笑声、口技表演声此起彼伏。不知是谁起的头，全场一下子唱起了：“全国妇女大团结，大团结！团结起来抗战并建国。”歌声的感染力是巨大的。宋美龄也站起身来，激动地说：“团结，永远团结！”
经过几天的小组讨论，会议终于作了两项重要决定：一是将“新生活运动妇女指导委员会改组、扩大为全国性的动员领导妇女参加抗战建国的总机构”；二是通过了一个《动员妇女参加抗战建国工作大纲》作为今后妇女运动遵循的“共同纲领”。
5月25日，会议圆满闭幕。宋美龄在闭幕式上致了闭幕词。她说：“我们的工作有如把小石子投到池子里去，我们这时虽只有一小把石子，我们影响国人的力量，也会像投进池子的小石块那样发生效力，石子刚刚投下去时，仅能激动水面上小小的一点，可是波纹渐渐地会荡漾开来，进而展开到整个池子。”
在谈到知识妇女的“酵素”作用时，她说：“我们中国有两万万女同胞，能得到教育机会的非常之少，我们大部分的女同胞，既多未受教育，那么，受教育妇女的比率，自然是惊人地稀少，力量当然是微弱。但是要请诸位注意的，二万万女同胞好像做面包的麦粉，而我们受教育的妇女，正是其中的酵素，为了要使麦粉做成了松软适口的面包，酵素须先行揉和在麦粉里，然后能发挥它的作用。我们也是如此，我们无论如何，得深入我们女同胞中间去，我们是各团体或各机关的代表，所以这次大会的成功，将要看我们在自己组织里，怎样影响个别的分子来做比例的。”
妇女谈话会在热烈的掌声中胜利闭幕。会后，全会发表了《告全国女同胞书》，号召全国妇女联合起来共同抗击日本侵略者。宋美龄主持的庐山妇女谈话，对动员广大妇女团结抗战起了重要作用。
改组、扩大“妇指会”
1938年7月1日清晨，根据庐山妇女谈话会决议新生活妇女指导委员会正式改组，扩大为“新生活运动促进总会妇女指导委员会”（简称“妇指会”）。
改组、扩大后的“妇指会”仍由宋美龄担任指导长，委员由原来的7名增加到36名，其中有邓颖超、孟庆树、康克清、曹孟君等。张蔼真、陈纪彝分别担任正、副总干事，负责日常事务。“妇指会”分设总务、训练、文化事业、生产事业、生活指导、慰劳、儿童保育、战地服务等8个组和联络委员会，在各省市设新运妇女工作委员会。
宋美龄是“妇指会”的总指挥，全权负责“妇指会”各项日常工作。她在百忙之中，抽出时间不断出入于保育院、妇女干训班、伤兵医院、寒衣缝制所和疏散女工的收容所，指导着武汉及大后方的妇女工作。
宋美龄经常悄无声息地来到后方医院的伤兵病房，慢慢地走着，在每个床前放下一块毛巾、一个罐头和一包糖，并不时询问着伤兵的生活状况。宋美龄还亲自替六七个轻伤员换药包扎，并嘱咐医院院长改进医疗状况。
“妇指会”文化事业组以宋美龄的名义筹办了27个“女工识字训练班”，招收一千多名学生，旨在提高妇女的受教育程度。另外，还组办了“新运武汉妇女干部短期训练班”，该班是大学程度，学员多为高中毕业生，其中2／3是武汉的小学教员通过考试，择优录取的。学期3个月，毕业后分配到各省去做指导工作。
第一批学员共50人，于1938年8月25日毕业，分配到黄陂、孝感、应城、云梦四县去工作。宋美龄为她们举行了庄严的毕业典礼，在宋美龄的监督下，50名女青年，高举右拳宣誓：
余誓以至诚愿意担任抗战救国工作，在新生活运动促进总会妇女指导委员会领导之下，遵守队员规则，实践新生活信条，为国家尽忠，为人民服务，不辞劳怨，不惜牺牲，如违誓言，愿受最严厉之裁判，谨誓。
她们的任务是：到战区前线及后方协助军队，扶助伤兵、难民，从事看护工作；创立妇女救护训练班、妇女救护队，分赴各伤兵医院和战区担任救护伤兵及民众任务；组织宣传队、慰劳队、歌咏队，以激发战区民众的爱国情绪，激励前方将士英勇作战。
同年的10月1日又举办了第二期“新运武汉妇女干部训练班”，可惜的是由于武汉战况紧张，只招收到20名学员。
宋美龄以她的地位、身份，使得不少来自于中产阶级的少女成为当时服务于抗战的女战士，宋美龄每天必到各班级发表演说。她的语言与情绪热烈、激动、急切，使年轻的女学员们激发出一股英雄崇拜的热情和憧憬着她们的未来。由于所花精力太大，加上本身旧有的疾病折磨，宋美龄常处于体力透支状态，十分辛苦。但是，这种“集合学校教育及政府政策于一体的方式”对她有很大的吸引力，宋美龄对此工作十分自豪。
“妇指会”慰劳组在宋美龄的号召下发起筹募棉衣赶制运动，他们的任务是拨用专款购买衣料，派服务队队员在正金银行组织新生活妇女工作团，集体赶制棉背心1万件。宋美龄格外关注棉衣运动，她经常到现场视察工作，有时还亲自操起剪刀、针线，裁剪、缝制棉衣，宋美龄还以个人名义捐助棉背心2000件。“妇指会”还派人到各家各户去征募棉衣。宋美龄曾在慰劳组的会议上发言说：“如果不把我们二万万多妇女动员起来，是我们少数知识妇女的耻辱，我们应该做的事太多了，今天的成绩加强了大家的信心，接着好好干吧！”
为了统一和协调武汉的妇女工作，宋美龄经常出席“妇指会”联络委员会召集的会议，亲自演讲，指导工作，鼓励妇女们努力工作。宋美龄在武汉各妇女团体联合会的成立大会上致词，号召妇女充实各团体的力量，尽量发动家庭妇女参加抗战建国工作；号召妇女去掉自私自利心理，尽量吸收人才，并协助各团体推进工作。
在武汉期间，宋美龄仍不忘继续着她那中国抗日战争总播音员的工作，向世界各国人士，特别是美国人士写信致函，揭露日军的侵华暴行，呼吁美国政府和人民援助中国抗战。
10月，武汉告急！10月22日，“妇指会”在汉口结束工作，全体会员离汉赴湘。24日，抵达长沙。10月24日，宋美龄与蒋介石一起乘飞机撤离武汉。10月25日，武汉失守。
武汉失守后，宋美龄来到长沙，领导“妇指会”组织湖南妇女为伤兵缝制被褥和衣裤，派遣新运妇女干部训练班第一、二期学员组成乡村服务队奔赴湘西、湘南各县开展乡村服务工作。
宋美龄还相继赶到南昌、韶关、桂林等地，考察并发动妇女工作。随后，她于11月底来到陪都重庆，继续领导“妇指会”和儿童保育会的工作。
12月1日，重庆市四个妇女团体联合举办了欢迎宋美龄大会。宋美龄刚经过长途奔波，患了感冒，她带病参加了大会。在会上，她作了简短的发言。她在发言中回顾了抗战爆发以来的妇女救亡运动，重点向重庆的妇女组织提出六项要求：
第一，应该认识，我们自己是民众的一分子，是属于民众的，无论做什么事，应以服务民众为目的，要爱护民众，不要忘记民众的痛苦；第二，各妇女团体要有合作精神，不必多组团体，分散力量，应该集中人才共同努力；第三，应有宽宏的度量，不可狭隘……；第四，我们要服从纪律，有纪律才能使行动敏捷，步骤不乱，才能使工作更有效果；第五，我们必须有忍苦的决心和牺牲的精神……；第六，最后一点就是中国人的老毛病是好讲面子，以为我是太太就不肯做粗活，这种习惯应该打破。
讲到激动处，她用力地挥着拳头。在发言中，她还讲了一段莎士比亚的著作，大意是说妇女放下针线，拿起枪杆，与战士一同奋斗。她激昂地说：“我在广西见到李宗仁先生的母亲，这位73岁的老太太说，日本没什么可怕，中国妇女每人拿一把菜刀就可以解决那些日本军阀。”最后，她号召中国妇女“要做到不要钱，不怕死，不摆架子”。
宋美龄在重庆期间，对于动员重庆、四川全省及国统区妇女投入抗日救亡工作起了不可估量的作用。1939年1月14日，宋美龄在重庆新交会堂举行鼓动重庆各界妇女们动员会，开展抗日救亡活动的公开演讲，一时间轰动山城。离开会还有一小时，能容纳一千数百人的会场就被想一睹宋美龄风采，聆听宋美龄声音的城乡妇女挤得水泄不通，就连门外扶梯上也站满了人。
在宋美龄的感召下，不到一个星期，重庆市的一些上层妇女就组织了抗敌军人家属服务队、民众教育队、救护队、缝制队和宣传队等5个妇女团体，并马上投入到了救亡活动中。
宋美龄领导的“妇指会”迁到重庆后，将国民党党、政、军各机关的女职员及家属组织起来，成立各机关新生活妇女工作队，做抗日救亡工作。1939年1月23日，宋美龄设宴招待各机关首长夫人，在这个集会上，她提出了“如何动员各机关女职员及职员眷属”的问题。不久，36个新生活妇女工作队便组织起来了。各队分头从事征募、慰劳、协助征属、救济难童、提倡手工艺、扫除文盲等项工作。
“妇指会”为组织、领导全国妇女参加伟大的抗日战争起到了极大的作用，成为广大妇女参加抗日战争的统一战线组织。