书城医学儿科常见疾病诊治
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第43章 血液系统疾病(6)

组织和脏器的微血栓使血流阻滞,导致受累器官缺血、缺氧、代i射紊乱和功能障碍,甚至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异:肺受累时可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼吸衰竭,也可因肺动脉高压而引起右心衰竭;肾脏受累时表现为尿少、血尿,甚至肾衰竭;胃肠道受累时出现恶心、呕吐、腹痛和胃肠道出血等;脑栓塞时可出现昏迷、惊厥等。其他如肝功能障碍,四肢末端坏死,皮肤坏疽等。

4.溶血

急性溶血表现为发热、黄疸、苍白、乏力、腰背酸痛、血红蛋白尿等。如溶血严重、超过骨髓代偿能力时即出现贫血,称为微血管病性溶血性贫血。

(三)实验室检查

实验室检查为确诊DIC的依据。

1.反映消耗性凝血障碍的检查

(1)血小板计数减少:常降至100x109/L以下,如呈进行性下降则更有诊断意义。

(2)出血时间和凝血时间延长:但在高凝状态时,出血时间可缩短。

(3)凝血酶原时间(PT)延长:超过正常对照3秒以上有意义(出生4天内的新生儿超过20秒才有意义)。

(4)纤维蛋白原减少低于1.6g/L有意义,个别高凝期病例反可升高超过4.0g/L。

(5)活化部分凝血活酶时间(APTT)延长:年长儿正常值为42秒,新生儿为44—73秒,早产儿范围更宽。APTT比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期APTT可缩短,低凝期及继发性纤溶期APTT延长。

(6)抗凝血酶!(AT—!)测定:AT.是重要生理抗凝物质,它使凝血酶、激活的因子X失去活性而起抗凝作用,在此过程中AT被消耗,故DIC早期血浆中AT明显减少。正常值为80%—100%(活性)。

(7)因子测定:DIC时:C减少。

2.反映纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解亢进的检查

(1)血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验):血管内凝血时,血中纤维蛋白单体与FDP结合形成一种可溶性复合物,鱼精蛋白能与FDP结合,使纤维蛋白单体从复合物中分离出来,被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀,即为3P试验阳性。此试验在DIC早期时多阳性,但晚期以纤溶亢进为主时,因纤维蛋白单体形成很少,所形成的可溶性复合物也少,故3P试验常为阴性。此外,约20%脐带血3P阳性,第2天后转阴性,故新生儿3P试验应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病如恶性肿瘤、肝、肾疾病及手术创伤后也可出现3P阳性。

(2)优球蛋白溶解时间:正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、血浆素原及其激活因子,而不含抗血浆素,优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强,表示纤溶亢进。正常值>120分钟,DIC纤溶亢进时缩短,常<70分钟。

(3)FDP含量测定正常人血清TOP<10mg/L;超过20mg/L提示纤溶亢进,但不能作为诊断DIC的指标。肺栓塞或动、静脉栓塞患者也可升高。

(4)凝血时间(TT)测定:是反映凝血第3阶段的试验,正常值为20秒±1.6秒,比正常对照延长3秒以上有诊断意义。

(5)D—二聚体(D—dimer)测定:D—二聚体是一个新的抗原,产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时,纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解的过程中。DIC患者D—二聚体异常升高,此试验对DIC有特异性。

3.其他检查

除上述检验项目外,近年来还开展了一些对DIC有诊断价值的方法,简述于下:

(1)反映血管内皮细胞损伤的分子标志物:如组织因子(TF)和内皮素—l(ET—l)等。

(2)反映血小板激活的分子标志物:如血小板因子—4(PF—4)!—血栓球蛋白((3—TG)和—颗粒膜糖蛋白(GMP—140)等。

(3)反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标志物:如纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白B—!15—42肽等。

此外,观察外周血涂片中红细胞及血小板形态亦有一定的诊断价值,如红细胞呈盗状、皱缩、三角形、新月形及碎片等有意义;涂片上有巨大血小板或有核细胞亦有一定意义。

(四)诊断

必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合性分析,才能明确诊断。(1)临床特点:患儿有诱发DIC的原发病存在,并在此基础上呈现出血倾向、微血管栓塞、休克和溶血等临床征象,或对抗凝治疗有效,即应高度警惕DIC的可能性。(2)实验室检查:是诊断的重要依据,应根据病情及实验室条件选择检查项目,对化验结果的分析应结合患儿年龄、原发病性质、DIC不同病程等特点做出判断,动态观察其结果变化对确立诊断的意义更大。

如在血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低、3P试验阳性这4项中有3项阳性,结合临床特点即可做出诊断;如仅有2项阳性,则需加测血清FDP含量、优球蛋白溶解时间和凝血酶时间,如其中有1项阳性,结合临床特点也可做出诊断。条件许可时,测定AT—H、因子观活性和D—二聚体等指标均较为可靠。

(五)治疗

早期诊断、及时治疗是提高DIC治愈率的关键。

1.治疗原发病

积极治疗原发病、去除诱发因素是终止DIC病理过程的重要措施,如果原发病及诱因没有消除,凝血异常继续进行。

2.改善微循环

低分子右旋糖酐不但能扩充血容量、疏通微循环,还有降低血液黏稠度、减低血小板黏附和抑制红细胞凝集等作用,因而可以改善微循环,防止或减少血栓形成。首次剂量为lOml/kg静滴,以后每次5ml/kg,每6小时l次,全日量不超过3Oml/kg。

3.纠正酸中毒

DIC多伴有酸中毒,往往也是肝素治疗失败的原因之一。因此,应及时发现酸中毒并予纠正,常用5%碳酸氢钠。

4.应用血管活性药物

血管扩张剂可解除血管痉挛,改善微循环,常用654—2、异丙基肾上腺素和多巴胺等。

5.抗凝治疗

其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。

(1)抗血小板凝集药物:此类药物能阻抑血小板黏附和凝集,减轻微血栓形成,从而抑制DIC的发展。临床上对轻型DIC、疑似DIC而未肯定诊断者或高凝状态者,在控制原发病的基础上可单独应用此类药物治疗。常用药物有:(1)阿司匹林,剂量为lOmg/(kg—d),分2—3次口服,持续用至血小板数恢复正常后数日才停药。(2)双嘧达莫(潘生丁):剂量为lOmg/(kg—d),分次口服。

(2)肝素的应用:肝素可与AT—#结合成复合物而起抗凝作用,对凝血3个阶段均有抑制作用,并可抑制血小板聚集、裂解和促使纤维蛋白溶解。通常在给药1—3小时后约50%因灭活而失效,4—6小时即经肾脏排完。

肝素多在DIC早期应用,凡有以下指征者即可使用:(1)处于高凝状态者。(2)有明显栓塞症状者。(3)消耗性凝血期表现为凝血因子、血小板、纤维蛋白原进行性下降,出血逐渐加重,血压下降或休克者。(4)准备补充凝血因子(如输血、血浆等)或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在发生作用时,可先应用肝素。

以下情况禁用或慎用肝素:(1)颅内或脊髓内出血、肺结核空洞出血、溃癀出血。(2)伴有血管损伤或新鲜创面的患儿。(3)DIC晚期以继发性纤溶为主者。(4)原有重度出血症如血友病等。(5)对并有严重肝脏病患者,尚有争议,较多作者认为弊多利少。

常用方法为:每次60—125U/kg(lmg=125U)加人等渗氯化钠或10%葡萄糖液50—100ml中静滴,约1小时滴完,每4—6小时1次;或先以50—75U/kg静滴,然后按每小时15—25U/kg速度持续静滴;或每次50&100U/kg皮下注射,每4—6小时1次。

在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血功能,在每次用药前测凝血时间(试管法),用药4小时后再测定1次凝血时间,要求凝血时间控制在20—30分钟,如<20分钟可加大肝素剂量,如>30分钟且出血加重可能是用量过大,应停用,必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和之,其用量与最后一次肝素用量相等(1mg鱼精蛋白可中和125U肝素),若出血仍不减轻,15分钟后可再注射一次鱼精蛋白。

停药指征为:(1)诱发DIC的原发病已控制或缓解。(2)用药后病情好转,出血停止,血压稳定。(3)凝血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常(前者一般于24小时内恢复,后者于1—3天恢复)时,即可逐渐减量至停药。用药时间一般可持续3—7天。血小板的回升缓慢(数天至数周),不宜作为停药的指征。

6.抗凝血因子的应用

已应用临床的有:(1)抗凝血酶皿(AT—皿)浓缩剂,用于DIC早期补充AT—&并可提升肝素的疗效。(2)蛋白—C浓缩剂,主要用于革兰阴性杆菌感染合并DIC,同肝素联合应用取得了较好的效果。

7.补充疗法

目前认为在活动性DIC未控制之前,补充下列成分是安全的:经洗涤的浓缩红细胞、浓缩血小板和不含凝血因子的扩容剂(如血浆蛋白、白蛋白和竣基淀粉等)。如果DIC过程停止(指征是AT—H测定值正常)或肝素化后仍持续出血,此时有必要补充凝血因子,可输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。

8.抗纤溶药物

此类药物的主要作用是阻碍纤溶酶原转变为纤溶酶、抑制纤维蛋白的分解,从而防止纤维蛋白溶解亢进性出血。DIC时继发性纤溶亢进是机体防止血管内凝血的一种生理性保护机能,有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞,因此在DIC时,特别是在早期高凝状态,应禁用抗纤溶药物;若病情发展并出现以纤溶为主时,最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂,可能有助于DIC后期的治疗。一般可选用6—氨基己酸(EACA),每次剂量为0.08—0.12gkg,缓慢静注或稀释后静滴,亦可采用对竣基苄胺(PAMBA)或氨甲环酸。

9.糖皮质激素的应用

在DIC时是否应该使用糖皮质激素尚未取得一致意见。一般认为如果因治疗原发病需要时,可在肝素化的基础上慎用。

(第六节)急性白血病

白血病是造血组织中某一血细胞系统过度增生,浸润到各组织和器官,从而弓丨起一系列临床表现的恶性血液病。是我国最常见的小儿恶性肿瘤。据调查,我国10岁以下小儿白血病的发生率为(3—4)/10万,男性发病率高于女性。急性白血病占90%—95%,慢性白血病仅占3%—5%。

一、病因

尚未完全明了,可能与下列因素有关。

1.病毒感染

多年研究已证明属于RNA病毒的反转录病毒(又称人类T细胞白血病病毒,HTLV)可引起人类T淋巴细胞白血病。

2.物理和化学因素

电离福射能引起白血病。小儿对电离辐射较为敏感,在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中,白血病发生率较正常小儿高10倍;妊娠妇女照射腹部后,其新生儿白血病的发病率比未经照射者高17.4倍。苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。

3.遗传素质

白血病不属遗传性疾病,但在家族中却可有多发性恶性肿瘤的情况。少数患儿可能患有其他遗传性疾病,如21—三体综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴有多发畸形(Fanconi贫血)、先天性远端毛细血管扩张性红斑症(Bloom综合征)以及严重联合免疫缺陷病等。这些疾病患儿的白血病发病率比一般小儿明显增高。此外,单卵孪生儿中一个患急性白血病,另一个患白血病的概率为20%,比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发生与遗传素质有关。

二、发病机制

尚未完全明了,下列机制可能在白血病的发病中起重要作用。

1.原癌基因的转化

人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因(又称细胞癌基因),在正常情况时,其主要功能是参与调控细胞的增殖、分化和衰老死亡。当机体受到致癌因素的作用下,原癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增,转化为肿瘤基因,从而导致白血病的发生。

2.抑癌基因畸变

近年研究发现正常人体存在着抑癌基因,如RB、P53、P16、WT1等,当这些抑癌基因发生突变、缺失等变异时,失去其抑癌活性,造成癌细胞异常增殖而发病。

3.细胞凋亡受抑

细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程,是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。当细胞凋亡通路受到抑制或阻断时,细胞没有正常凋亡而继续增殖导致恶变。研究发现,急性白血病时抑制凋亡的基因(如Bcl—2、Bcl—XL等)常高表达,而促进凋亡的基因(如P53、FasBax等)表达降低或出现突变;此外,特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡(如M3中的PML/RARa融合基因)。由此可见,细胞凋亡受抑在白血病发病中起重要作用。

三、分类和分型

急性白血病的分类或分型对于诊断、治疗和提示预后都有一定意义。根据增生的白细胞种类的不同,可分为急性淋巴细胞白血病(急淋,ALL和卩急性非淋巴细胞白血病(急非淋,ANLL)两大类,前者占小儿白血病的70%—85%。目前,常采用形态学(M)、免疫学(I)和细胞遗传学(C),即MIC综合分型,以指导治疗和提示预后。

(一)急性淋巴细胞白血病(ALL)

1.形态学分型(FAB分型)

根据原淋巴细胞形态学的不同,分为3种类型。(1)L1型:以小细胞为主,其平均直径为6.6#m,核染色质均匀,核形规则;核仁很小,一个或无;细胞质少,细胞质空泡不明显。(2)L2型:以大细胞为主,大小不一,其平均直径为8.7#m,核染色质不均匀,核形不规则;核仁一个或多个,较大;细胞质量中等,细胞质空泡不定。(3)L3型:以大细胞为主,细胞大小一致,核染色质细点状,均匀,核形规则;核仁一个或多个;细胞质量中等,细胞质空泡明显。上述3型中以L1型多见,占80%以上;L3型最少,占4%以下。

2.免疫学分型

应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记,一般可将急性淋巴细胞白血病分T、B二大系列。

(1)T系急性淋巴细胞白血病(T—ALL):占小儿ALL的10%—15%。具有阳性的T淋巴细胞标志,如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。

(2)B系急性淋巴细胞白血病(B—ALL):占小儿ALL的80%—90%。此型又分为3种亚型。(1))期前B细胞型(EarlyPreB—ALL):HLA—DRiCD79a、CD19和(或)CyCD22(细胞质CD22)阳性;Smlg、Cylg阴性。(2)前B细胞型(PreB—ALL):Cylg阳性,Smlg阴性;其他B系标志及HLA—DR阳性。(3)成熟B细胞型(B—ALL):Smlg阳性,Cylg阴性;其他B系标记及HLA—DR阳性。