1931年2月28日夜晚，胡汉民应蒋介石的邀请前去赴宴，走进南京宾馆，却没见一个人，正疑虑时，两侧过来两位大汉，也不由分说，架起胡汉民就走。从后门出来后，这俩大汉把胡汉民送进小车，一左一右地拥着，一直把他送进南京郊外汤山的一间幽室里。
这是蒋介石接受了戴季陶建议对胡汉民采取的软禁行动。蒋介石之所以要如此，因为胡汉民阻挡他掌控党、政、军权。
胡汉民曾是中国同盟会书记部书记、《民报》编辑，孙中山最得力的助手之一。作为国民党的元老派代表，胡汉民身后还有广东财团及粤系军阀的支持。也正因为此，在1927年蒋介石“清党”以后成立的国民政府，胡汉民首任主席。
到1930年11月召开的国民党三届四中全会时，有了一个1931年5月5日举行国民会议的决议。蒋介石想通过这个会议，制定一部确立总统制的训政约法，名正言顺地掌控党、政、军权。
当上了国民政府主席的胡汉民，对此根本不予以配合，只是竭力地把党权抓在自己手中，想用“以党治国”的策略，来架空蒋介石。恼怒不已的蒋介石，派吴稚晖去劝胡汉民“休养”，却被胡汉民破口大骂，斥之为无耻之徒。
本想一手遮天的蒋介石听到汇报后，骂过几句，让手下派人去软禁了胡汉民。笔杆子玩不过枪杆子，这是中国历朝历代的普遍现象。胡汉民被软禁了3天后，心有不甘地提出辞呈。
阻力排除后，5月5日的国民会议如期举行，顺利通过《中华民国训政时期约法》。
这部约法规定：“选举、罢免、创制、复决四种政权之行使，由国民政府训导之”；“行政、立法、司法、考试、监察这五种治权，由国民政府行使之”。不仅如此，五院院长及各部部长的人选，也只能让国民政府主席提请，然后由国民政府任免。
这样一来，五院分立制变成五权由国民政府主席蒋介石一人操纵制，他由此成了不是总统的实权派总统。
接下来，蒋介石再凭借手中的权力，特别是军权，一一击败了汪精卫、胡汉民、孙科等派系的对抗，使自己的独裁统治得到一定巩固。
然而，这时的中国，共产党的力量正在蒋介石的排挤、镇压中迅速成长。这在蒋介石看来，对他的独裁统治造成了极大的威胁。
1930年12月至1931年9月，蒋介石调集大量军队，对江西、湘鄂西、鄂豫皖及其他革命根据地的工农红军连续发动了三次军事“围剿”。
第一次“围剿”是在1930年的岁尾，蒋介石调集约十万大军，以国民党第九路军总指挥鲁涤平为总司令官，第18师师长张辉瓒为前线总指挥，向共产党中央革命根据地发动进攻，结果却以“前头捉了张辉瓒”而告结束。
几个月后，蒋介石改派军政部长何应钦兼任南昌行营主任，率20万人的大军再次逼向中央苏区。在东西800里的弧形战线上，何应钦指挥着国民党的军队“稳扎稳打、步步为营”，分兵四路向根据地推进。结果，被毛泽东、朱德以“红军从国民党主力之间的空隙中隐蔽西进，突然以两翼包抄的方式攻击敌人的后背”的战术所击败。
一个多月后，蒋介石亲任总司令，再率30万大军，进行第三次“围剿”。最后，却还是为毛泽东和朱德“避敌主力，打其虚弱”的打法所败。
接连三次反“围剿”胜利后，红军趁势转入进攻，在石城、长汀、雩都、会昌四县开展群众工作，使红军和根据地都得到了很大的发展，赣南、闽西两块根据地连成一片，成为一个完整的中央根据地，范围已达21个县境，面积有5万平方公里，人口差不多250万。
对此，蒋介石又惊又惧，决定全力剿灭红军。而就在这时候，第三次围剿结束的第3天，1931年9月18日夜，日军以其制造的“柳条湖事件”为借口，大举进攻沈阳。蒋介石出于对共产党、红军的忌恨，置日本的侵略不顾，集中力量继续对解放区进行围剿。为此，他命令东北军，“绝对不抵抗”，撤至山海关内。
日本侵略军乘虚而入，9月19日占领沈阳，接着分兵侵占了吉林、黑龙江。到1932年1月，东北三省全部沦陷。东北3000多万同胞，惨遭涂炭，陷于水深火热之中。因为要先消灭共产党，蒋介石决定放后一步解决日本的侵略。
1932年12月，蒋介石调集40万大军，开始第四次“围剿”。初时，因毛泽东被夺走了红军指挥权，蒋介石取得一些胜利；关键时刻，由于周恩来、朱德、任弼时的果断指挥，到1933年初粉碎了围剿，最后以蒋介石第52师师长李明、第59师师长陈时骥被俘而告结束。
四次对共产党根据地的围剿均遭惨败，蒋介石诚惶诚恐，咬牙切齿地致电陈诚：
“……此乃本军未有之惨事！”
伴随着蒋介石第四次反围剿的失败，是日军的大举侵华。这时候，蒋介石还是置民族危亡于不顾，仍然坚持着推行“攘外必先安内”的方针，执意要先消灭共产党及其领导的红军。
1933年5月，就在日寇侵华的枪炮声中，蒋介石先后调集了100万兵力，在南昌设立全权处理赣、粤、闽、湘、鄂五省军政事宜的军事委员会委员长南昌行营，亲自组织和指挥对各苏区进行更大规模的第五次“围剿”。
战争历时一年之久，由于当时的中共中央实行错误的军事战略和作战原则，致使红军在作战从始至终都处于被动，主力部队遭到严重削弱，中央苏区也大部丧失，结果中共中央被迫率领红军进行长征。
对长征中的红军，蒋介石一路围追堵截，誓欲赶尽杀绝而后快。当红军战略转移到陕北后，蒋介石命令张学良围剿红军，务必将红军全部歼灭。张学良是蒋介石的把兄弟，作为东北军的统帅，东三省的丢失已经让他无颜再见东北父老，在日寇正疯狂侵华的时刻中国人还一直自相残杀，这使他和他的部下都感到痛心，便都不愿继续打内战。
张学良在对蒋介石数次商量劝说未果的情况下，于1936年12月12日，在蒋介石来西安督促他剿共时断然出手，扣押了蒋介石，然后逼迫蒋介石放弃反共政策，与共产党合作抗日。
迫于方方面面的压力，被软禁的蒋介石最终答应了张学良提出的条件，使西安事变得到和平解决。西安事变就这样从根本上改变了中国时局，开始了国共合作的新时期。从此以后，国民党军队主要在主战场，共产党军队主要在敌后，两党的军队相互配合，有力地打击了日本侵略者。
1937年7月7日，日本发动卢沟桥事变，这是日本帝国主义为实现它鲸吞中国的野心而蓄意制造出来的，是它全面侵华的开始，也是中国全面性抗战的开始。
日本一手导演了卢沟桥事变并且侵占平津后，1937年8月13日，又对上海发动大规模进攻，蒋介石指挥中国军队奋起抗击。这场战役是中国抗日战争中第一场重要战役，也是抗日战争中规模最大、战斗最惨烈的战役，后人称为淞沪会战。
这场会战历时有3个月，日军投入30余万人，死伤7万余人；中国军队投入60余万人，伤亡达15余万人。尽管上海最后还是沦陷了，却彻底粉碎了日本“三个月灭亡中国”的狂妄计划。
日本占领上海后，往西进攻南京。蒋介石任命唐生智为南京卫戍司令长官，指挥15万国军抵抗日军。由于指挥上出现重大错误，至使抵抗瓦解。12月13日，南京沦陷，近五万日军入城，对三十多万战俘和平民，开始了连续八个多月震惊世界的南京大屠杀。
随后，日本大本营为打通津浦铁路，使南北战场连成一片，先后调集8个师、5个旅约30万人，实行南北对进，实行首攻华东战略要地徐州，然后西取郑州，南夺武汉的战略计划。
对此，蒋介石针锋相对地进行了阻击，命第五战区司令长官李宗仁指挥，先后调集70个师约100万人，以主力集中于徐州以北地区，抗击北线日军南犯；又将另一部分兵力部署于津浦铁路南段，阻止南线日军北进，以确保徐州。这是一次以徐州为中心大规模的防御战役，从1938年1月至5月，历时5个月，打得非常惨烈。这次徐州会战，钳制和消耗了日军有生力量，迟滞了日军进攻速度，为部署武汉会战赢得了时间。
当时的日本大本营一致认为：“只要攻占汉口、广州，就能支配中国”。基于这样一个认识，日本御前会议决定发动武汉会战，迅速攻占武汉，以迫使中国政府屈服。为达此目的，日本大本营规定“集中国家力量，以在本年内达到战争目的……结束对中国的战争！”
为此，蒋介石领导和组织了武汉会战——一场抗日战争中超过一百万名国民革命军的大规模战役。这场战役，历时4个半月，是整个抗日战争中时间最长、规模最庞大和最出名的战役，最后以中国军队主动撤出武汉而宣告结束。
就战役而言，日军占领了武汉三镇，并控制了中国的腹心地区，取得了胜利。但就战略而言，占领了武汉的日本并未能实现其战略企图。
蒋介石在武汉失守后声明说：“一时之进退变化，绝不能动摇我国抗战之决心……任何城市之得失，绝不能影响于抗战之全局”，他表示：将“更哀戚、更坚忍、更踏实、更刻苦、更猛勇奋进”，戮力于全面、持久的抗战。
因为蒋介石的决心，中国政府既未因武汉、广州的失守而屈服，日本的侵华战争也未因日军占领武汉、广州而结束。
共产党人，则在日军已经占领的后方大展拳脚，发动人民战争，武装抗日，收复了大片的国土。因此：武汉会战不仅使日军遭到了一次战略性的失败，而且成为日本由战略进攻走向战略保守的转折点。武汉保卫战结束后，抗日战争由战略防御阶段转入战略相持阶段。
通过这一系列会战，全国军民奋勇杀敌，到1938年10月，已经使日军伤亡45万余人，彻底粉碎了日本帝国主义妄图速战速决、迅速灭亡中国的战略计划。在抗日的八年中，蒋介石在政治民主化方面作出一些许诺，释放政治犯，修改反动条例，召开国民参政会等，全国一时出现新气象。但是，由于蒋介石实行片面抗战路线和单纯军事防御的战略战术，又幻想并等待国际“调停”制止日本侵略，因而不能抵御占有很大优势的日本侵略军，华北、东南和华中大片国土相继沦陷。
尽管如此，蒋介石还是一直表示着继续抗战的决心。而汪精卫等人则对抗战的前途完全失望，投降了日本。1939年1月，蒋介石继汪精卫当选国民参政会议长。在2月在国防最高委员会成立时，蒋介石再任委员长，并规定：“委员长对于党政军一切事务得不依平时程序命令便宜之措施。”为他的独裁，取得了法律的允许。
这时候，蒋介石虽然实行溶共、防共、限共、反共的方针，但对中国共产党和人民武装力量在抗战中迅速发展壮大却忧心忡忡，一直不间断制造反共摩擦，以遏制中国共产党和人民武装力量的发展。
在整个的抗日战争中，蒋介石先后三次掀起反共高潮。特别是1941年的皖南事变，国共合作统一战线差不多破裂。只因共产党以大局为重而一再克制，国共合作才得以维系下来。
1941年12月，太平洋战争爆发，蒋介石积极开展外交活动，与美、英同盟，任中国战区最高统帅，得到了美国的物资和财政援助。他派中国远征军去缅甸，与英美联军联合作战，打通了中印公路。美、英为了联合中国共同抗击日本，许诺废除不平等条约所规定的在华特权，签订了中美、中英“新约”。
1943年11月，蒋介石出席开罗会议，与美国总统罗斯福、英国首相丘吉尔会谈对日联合作战方略及战后和平条件。1945年6月派宋子文等去苏联会谈，8月两国外长签署了《中苏友好同盟条约》及有关协定。
在中国人民英勇抵抗下，加上国际形势的好转，1945年8月15日，曾经不可一世的日本强盗只能宣布无条件投降。在全中国人民敲锣打鼓的喜庆声中，蒋介石也长长地舒了口气。