就在李宗仁、陈济棠又要与蒋介石大战时，已经占领东三省的日本强盗大举增兵华北，企图全面侵略中国。一时间，“停止内战，一致对外”的呼声响彻中华大地。举国上下、全国各界普遍要求，南京和两广双方，和平解决争端，联手抗击日冦。
加之当时西北的张学良、杨虎城，使蒋介石感觉不稳，这也迫使他赶紧解决好西南的问题。
情急之下，蒋介石故伎重演，派出人手，首先策反广东粤系将领。1936年7月，陈济棠众叛亲离，很快垮台。陈济棠未战即败，李宗仁失去盟友，势单力薄，加上突然扩军几倍，军费难以为继。
在此之前，深谙军事的李宗仁已经预料到，此次若真与蒋介石重开战，一定是会寡不敌众。反复思考之后，李宗仁派出亲信刘仲容，前往中共中央北方局联系，寻求共产党人的支持。
中国共产党并不赞成两广与蒋介石的冲突诉诸武力，而是主张双方在团结抗日的基础上，和平解决争端。
在这样的一个背景下，蒋介石与李宗仁，双方虽然都在调兵遣将，同时也都在寻求和解办法。特别是陈济棠垮台之后，双方的代表开始频繁来往于广州、香港、南宁之间。经过接触和磋商，彼此讨价还价，最后双方初步达成了和解方案。
李宗仁首先提出：（1）南京方面积极准备抗战，一旦实行全面抗战，广西保证出兵参战；（2）蒋介石收回调李（宗仁）、白（崇禧）离开广西的成命，李、白通电服从中央；（3）中央补助广西自事变以来的财政开支及部队复员费。
蒋介石对李宗仁“和平条款”的这些内容并不完全同意，又经几番讨价还价，蒋介石同意广西维持现状，李、白向全国发表通电，称：
“今后一切救国工作，自当在中央整个策略领导之下”。
至此，双方终于达成妥协，罢兵息战。桂系军队被蒋介石改编为第五路军，李宗仁被仼命为总指挥。
1936年9月17日，李宗仁偕程潜、黄绍竑、黄旭初、刘斐等赴广州；18日这一天上午9时，蒋介石与李宗仁在广州继园会晤。这是自1929年蒋桂战争以来，俩人的首次会晤。
自此，蒋桂对峙局面结束，“六一事变”终告和平解决。
1937年7月7日，在中国北平的卢沟桥发生了由日本人故意制造的中日军事冲突，日本就此全面进攻中国。蒋介石提出了“不屈服，不扩大”和“不求战，必抗战”的方针，致电宋哲元、秦德纯（第29军副军长兼北平市市长）等人“宛平城应固守勿退”，“卢沟桥、长辛店万不可失守”。尽管如此，到29日时，北平还是沦陷；30日，天津又失守。
日本帝国主义对中国的加紧侵略，不仅威胁到人民大众的生存，而且直接威胁到中华民族的生死存亡。至此，国民政府对日本残存的一点和平幻想彻底破灭，蒋介石对中国共产党提出的建立抗日民族统一战线的主张作出了积极反应。前所未有的抗日民族统一战线形成，全民族的抗日救亡运动迅速掀起。
1937年10月，李宗仁被任命为第五战区司令长官，驻节徐州。
1938年初，日本大本营为打通津浦铁路，使南北战场联成一片，先后调集8个师另3个旅、2个支队（相当于旅）约24万人，分别由畑俊六和寺内寿一指挥，实行南北对进，首先攻占华东战略要地徐州，然后沿陇海铁路西取郑州，再沿平汉铁路南夺武汉。
第五战区司令长官李宗仁，先后调集64个师另3个旅约60万人，以主力集中于徐州以北地区，抗击北线日军南犯，一部兵力部署于津浦铁路南段，阻止南线日军北进，以确保徐州。
中日军队接触之后，经过激战，日军虽有小的突破，前进异常艰难，进攻处处受阻。3月20日，日军第10师濑谷支队南进连陷临城、枣庄、韩庄后，不顾第5师和第10师长濑支队在其两侧进攻受阻，孤军深入，向台儿庄突进，企图一举攻占徐州，独建功勋。
李宗仁见此，特别兴奋，立即召开军事首脑会议，进行安排部署。
“我命令：第2集团军总司令孙连仲率部固守台儿庄，第20军团军团长汤恩伯率部让开津浦铁路正面，转入兰陵及其西北云谷山区。”
下达命令之后，李宗仁对汤恩伯说：“军团长的任务，就是诱敌深入，伺机破敌。”
3月23日，日军由枣庄南下，在台儿庄北侧的康庄、泥沟地区与孙连仲守军的警戒部队接战。从24日起，骄横的日军第10师向台儿庄不断发起猛烈的攻击，并且多次得呈，攻占了台儿庄。但每次刚刚占领又第2集团军重新夺回。
就在孙连仲职的第2集团军与日军展开激烈的争夺战时，李宗仁命令汤恩伯第20军团主力向台儿庄迅速运动，拊敌侧背，与第2集团军一道对日军第10师形成内外夹击之势。同时，李宗仁还命令第3集团军进至临城、枣庄以北，切断敌人的后路。
日军第10师，已然成为瓮中之鳖。日本大本营这才着急起来，为解日军第10师之危，速以第5师坂本支队（相当于团）从临沂驰援。可是，日5师刚开进兰陵北面的秋湖地区，就被第20军团第52军包围。
4月3日，李宗仁发起全线反攻。激战四天，日军濑谷支队大部、坂本支队一部共11984人被歼。其余日军残部，被迫向峄城、枣庄撤退。
李宗仁首战告捷，心中大喜，命令第五战区各军团，集中兵力于徐州附近，准备再次聚歼日军。
日军在台儿庄失利之后，立刻改变战术，以小部兵力在正面牵制李宗仁的部队，主力却向西迂回，企图从侧后包围徐州，歼灭李宗仁的主力。
4月18日，日军的第10、第5师分别从山东峄城和临沂西北的义堂地区南进，对第2集团军和第20、第3军团及第27军团第59军实施牵制性进攻。
李宗仁坐镇徐州，指挥各军团顽强抗击，激战20余天，至4月底，将日军阻止在韩庄、邳县和郯城一线。可是，从5月5日开始，日军从南北两个方面向徐州西侧迂回包围。到5月中旬，战争越打越惨烈，李宗仁一面如实向蒋介石如实汇报战况，一面命令各军团继续抗击。
此时蒋介石正在武昌督战，看过前方频频传来的战报，突然感到情况不对：徐州面临严重危机，日军想要围歼徐州中国军队主力！这一念头在蒋介石的脑海里闪过，他那因台儿庄的胜利冲得有点晕乎乎的大脑一下冷静下来。
“假若日本的野心真能得逞，我徐州50个精锐之师全被日军吃掉，我还拿什么来抗战？”
蒋介石在心里回自己，然后被自己的一问吓出了一身冷汗。他让人立即召来何应钦、白崇禧、陈诚等人，一块研究解决他刚刚意识到的这个问题。
最后大家一致认为：日军的企图就是这么可怕，再死守徐州已不现实。当前之计，首应保存实力，为此只能迅速放弃徐州、赶紧突围。蒋介石采纳了大家的意见，口授十万火急电令给第5战区司令长官李宗仁：
军委会着令你部力避决战，撤离徐州，火速突围。
一、顾祝同第24集团军在苏北，第69军及海军陆战队在鲁中南原地坚持抗战。
二、刘汝明第68军为全军后卫，掩护主力转移。
三、第5战区其余各部，立即向豫皖边区突围……
5月16日，李宗仁命令各军团：分别向豫、皖边界山区突围。
各军团接到命令，保持阵形，且战且退，有条不紊地向西、向南撤退。日军发现李宗仁部后撤，四处阻击。每阻一处，中国军队冲开一处，日军合围未完成，根本阻挡不住。
为避免与优势之敌作消耗战，当各路敌军向徐州步步合围时，李宗仁命令所部各路守军，先作一些抵抗，然后伺机撤向山区、湖沼地区，进行“化整为零”的游击战。这样与日军纠缠了月余，第五战区各部都相继冲出重围，顺利向河南南部及湖北北部集结。
5月18日黄昏，李宗仁与长官部官兵一应人员700余人，乘夜色经宿县、蒙城，越过敌之包围圈，移驻到潢川。这时侯，留守徐州城的刘汝明部在萧县一带伏击日军第9师团，对日军造成重大伤亡。
日军恼羞成怒，企图在徐州城围歼刘汝明部。刘汝明根据李宗仁的命令，先佯作死守徐州的样子，等到各路大军撤尽时，放弃徐州城，巧妙地跳出日军数十万大军的重围，安全转移。
日军的华北方面军气势汹汹地一路杀来，结果不但没有能消灭李宗仁第五战区的部队，甚至连一个上尉也没有捉到，以伤亡了万余人的代价，仅得到徐州一座空城。
5月下旬，徐州50个精锐之师按命令的路线，全部安全撤抵皖西、豫南地区。日军沿陇海铁路西进，于6月6日占领开封。为阻止日军前进，蒋介石9日下令在郑州东北花园口附近炸开黄河大堤，河水经中牟、尉氏沿贾鲁河南泛，日军被迫向黄泛区以东地区撤退。
至此，徐州会战结束。
徐州会战虽然最终还是败了，以丢失徐州而告结束。可是，这次会战钳制和消耗了日军有生力量，迟滞了日军进攻速度，为部署紧接着的武汉会战，赢得了时间。
徐州失守后，李宗仁率领他的桂系军队进部入湖北，在桐柏山、大洪山创立了游击基地，继续坚持抗战。先后还率部参加了1938年6月至10月的武汉会战、1939年4月至5月的随枣会战、1941年1月至2月的豫南会战。
1943年9月，李宗仁调离第五战区，升任蒋介石的北平行营主任，负责指挥第一、第五、第十，共三个战区的作战。
1945年5月，在国民党第六次全国代表大会上，李宗仁继续当选为中央监察委员会委员。