懿安皇后非常讨厌专权擅政的魏忠贤，常常把他比作秦朝的宦官赵高，并多次在熹宗面前，影射魏忠贤心怀不轨，但是熹宗却不当作一回事。熹宗不想客氏等人伤害懿安皇后，也不想懿安皇后伤害他的这些心腹，往往是在两者之间保持沉默。
本来朱由校身体很健康，20岁刚出头，从没得过病，可是不知什么原因，从天启六年（1626年）开始，身体却日渐虚弱起来，脸相身上都出现了浮肿。到了天启七年（1627年），竟病倒在床，时发高烧，浮肿加重，饭量大减，说话有气无力，朝野上下惶惶不安。这时，京师又传出了魏忠贤预谋篡位的谣言，闹得满城风雨。懿安皇后更是忧心忡忡。自从生病之后，长时间辗转于床笫，朱由校有了反思的时间。大概出于良知的发现，朱由校性格发生了某些细微变化。他开始注意他周围的人，对懿安皇后的态度也渐渐转变了，懿安皇后因此可以经常陪伴在他的床边。懿安皇后虽然也是二十几岁的年轻女子，但她还是很有政治头脑的。她清醒地认识到：面对复杂的形势，必须沉着冷静，当务之急是解决皇位的继承问题，绝不能使客、魏的篡位阴谋得逞。如今，朱由校的病眼看无望再好，又无子嗣，懿安皇后就想到了朱由校同父异母弟信王朱由检。遵照“兄终弟及”的惯例，信王是可以名正言顺地继承皇位的，况且他素有贤名，能当此大任。于是，懿安皇后就对病中的朱由校提起了信王，说他可以托付大事，朱由校点头同意。
魏忠贤等人时刻守在宫殿内外以防不测。懿安皇后劝朱由校召见信王一次，由于客、魏防范太严未成。后来她终于找到一个机会，偷偷地安排信王和熹宗见一面。信王来到乾清宫，见到了他的哥哥。看到朱由校全身浮肿、气息奄奄，朱由检很难过。朱由校强打起精神说：“我弟将来要成为尧舜一样的君主，你要好好照顾你的嫂子。”信王听说皇帝要传位给他，还百般推辞。懿安皇后从帘后走出来，急声说道：“皇叔千万不要再推辞，现在正是国家最危险的时候，你一定要担起国家社稷的大任。”信王只是伏地叩头不敢回声。接见结束后，懿安皇后叮嘱他多加保重，随时注意事态变化。朱由校昏昏庸庸过了二十余年，只有接见信王确定继位人是他做的惟一一件明白事。在这件事中懿安皇后起了十分关键的作用，信王朱由检也正是在她的鼓励之下，才鼓起勇气入宫即位的。
天启七年（1627年）八月二十二日，朱由校驾崩，懿安皇后马上传旨，命人迎信王入宫，同时向天下宣告信王继承大统的遗诏。次日，朱由检登基，懿安皇后才放下心来。懿安皇后凭借自己的机敏果断，完成了一件力定社稷的惊人之举。朱由检登基后，对懿安皇后十分尊敬，把她尊养于宫中。因为懿安皇后屡次力劝昏庸熹宗，保全被魏忠贤迫害的大臣，民间对懿安皇后的看法也很不错。据说李自成的起义军攻入北京城之后，军师曾经命令义军不可伤害张皇后。他们进宫之后，遇到没来得及逃走的懿安皇后，曾经让宫女扶之上座，并派专人护卫。但是懿安皇后为人刚强，怎么会受她眼中的匪徒的恩惠，激愤之下上吊自杀了。
明亡之后，曾经有人自称是从宫中逃出来的懿安皇后，对于此事清代的学者曾经做过探讨，并以大量的史料证明懿安皇后确实已经自缢身亡。后来的种种传言，只不过是一些好事之徒的谣言附会罢了。
周皇后为何自缢身亡
崇祯皇帝朱由检是光宗的第五个儿子，17岁时即皇帝位。当时，周氏是在朱由检为信王时选为王妃。当时，朱由检的母亲张皇后见美艳沉静的周氏很单薄，担心不能担当重任，母仪天下。但是刘昭妃却说：“如今虽弱，以后必会长大。”所以，周氏这才册为信王妃。朱由检即位后，周氏也被册为皇后，周皇后作为明帝国的末代皇后，在明覆亡时，毅然决然地舍身殉国，万分悲壮。在历史上也有很多人为她的精神所感动。
周皇后是一个非常俭朴的人，正位六宫以后，周皇后便裁减中宫用度。她首减淑房资用，亲事妇事，身着浣衣，注重内治。周皇后祖籍苏州，穿着江南服饰，当时崇祯对她非常宠爱，于是在宫中纷纷仿效她的穿着，当时称为“苏样”。服饰宫女是可以仿效的，但美色却是与生俱来的，谁也无法效仿。
周皇后还没有出嫁的时候，有一天，被文士陈仁锡瞧见。陈仁锡惊叹周氏的美貌，对她的父亲说：“你的女儿是天下贵人。”陈仁锡便教授周氏《资治通鉴》和经史之书。因此，周皇后知书达理，颇通文墨而且博学多才。崇祯也非常喜欢读书，各处宫室宝座左右，都遍置书籍，坐即随手翻阅。书生风度的崇祯帝自然对才色双绝的周皇后宠爱有加，时常讨论文学诗词，把她看成是自己的知己。
当时，在宫中，能与周皇后争艳争宠的是贵妃田氏。她的美色与周皇后不相上下，纤妍冷绝过之，而且多才多艺，相比之下，崇祯帝对田贵妃更加着迷，田贵妃恃宠而骄，谁都不放在眼里，包括周皇后。
渐渐地，周皇后对娇惯的田贵妃容忍不下去了，所以经常在皇帝面前对她冷言冷语。有一年，天气非常寒冷，田贵妃朝见周皇后，驱车直至庑下。周皇后故意拖拉，好半天才出室就座，受田贵妃跪拜，拜过以后，周皇后一言不发，就离开了。而另一位贵妃袁氏来朝见时，周皇后则热情接待，相见甚欢，两人亲热地说话多时，过了很长时间才离开。
这样大相径庭的对人的态度，不久就让田贵妃知道了，因此她对周皇后非常地怨恨，田贵妃受制于皇后，自己又没有办法，便向崇祯皇帝哭泣，倾诉委屈。崇祯皇帝听了当然不高兴，觉得皇后有些过分。便想办法替自己的爱妃出口气。
有一天，皇帝和皇后在交泰殿谈事，意见不合，崇祯皇帝怒火顿起，愤然推开皇后，扬长而去。可怜的周皇后金枝玉叶，哪里受得住皇上一推？当即扑倒在地上，悲泣不已。皇后为了表示气愤，自此躺在床上，拒绝进食。崇祯帝后悔自己鲁莽，就派中使持貂珰赐赏皇后，算是谢罪，并询问皇后的饮食起居；周皇后这才结束绝食，两个人像以前一样恩爱了。
没过多长时间，田贵妃不小心惹怒了崇祯帝，被斥居启祥宫，整整三个月不被召幸。心慈的周皇后这时又于心不忍。有一天，周皇后陪崇祯帝在永和门看花。周皇后见崇祯帝高兴，便乘机进奏，请召田贵妃。崇祯帝没有做声。周皇后就命用车迎来田贵妃。崇祯帝见到了爱妃，心中感念不已，两人和好，如胶似漆。宫内温暖和平静，宫外却狼烟四起，起义军横扫江南，局势危急。崇祯帝却迟迟下不了决心。
周皇后原本就打算南迁，便进言说：“我在南边还有一家居！”崇祯忙问家居情况，周皇后又吞吞吐吐的。崇祯帝为国事忧心，决意茹素理政，日子久了，就容颜憔悴。周皇后关心着皇上的身体，执意亲理佳肴，进呈皇上。刚好崇祯的岳母瀛国夫人进奏，说夜梦崇祯的生母孝纯刘太后，刘太后哭着说，皇上忧劳憔悴，不能再这样下去，最后并说：“为我语帝，食毋过苦。”崇祯帝拿着奏章进宫，恰遇进呈美食的周皇后，两人相向而泣，悲由心生，又抱头痛哭。
之后，李自成攻陷北京。崇祯帝也知道自己的末日到了，回到后宫，见到周皇后，痛苦地说道：“大势已去，你为天下之母，应当赴死。”周皇后顿首恸哭说：“我事奉陛下十八年，什么都听你的，今天同死社稷，又有什么值得留恋的呢？”
说完，周皇后扶着太子、二王一阵大哭，让侍从将他们护送出宫，崇祯帝令周皇后自尽。于是，周皇后走入内室，关上门户。一会儿后，宫女出奏：“皇后领旨！”此时，周皇后已经自缢而死。皇后死了，崇祯帝又命袁贵妃自尽。袁贵妃吊上屋梁，不料绳子断了，贵妃落在地上，一会儿后便苏醒过来。
崇祯帝看到她还没死，就拔剑向贵妃肩头砍去，袁贵妃像一片败叶，倒在血泊之中。田贵妃两年前已死去。崇祯帝砍过袁贵妃，又胡乱地向其他嫔妃刺去，死伤数人。没想到，袁贵妃命大，最终还是活着。清廷非常崇敬崇祯帝的悲壮，以礼赡养了袁贵妃。而周皇后就这样含泪结束了自己的生命。