1940年4月中旬，日军集中15万人窜犯随枣、宜昌地区。第五战区紧急调动约30万人拒敌，张自忠的右翼兵团担任襄河河防及大洪山一带的守备。
5月1日，敌分三路发起攻击，（随）枣、宜（昌）会战开始。经过一周激战，襄河东岸我军危急，张自忠决定东渡襄河亲临前线督战。众将领力劝张不要去前线，因为到了那里，能否与主力取得联系，能否有效控制战局，是否因孤军深入被敌吃掉，都难以预料。张认为，正是有这些问题，他才到前线去。张自忠决不会让官兵在前线拼命，自己却安在后方。他重返部队后，就已下定决心：誓死报国。他曾多次讲过这样的话，从他这次出发前，写给副总司令冯治安的信，也可看出：
因为战区全面战事之关系及本身之责任，均须过河与敌一拼。现已决定于今晚往襄河东岸进发。到河东后，如能与三十八师、一七九师取得联络，即率该两部与马师不顾一切向北进之敌死拼；设若与一七九师、三十八师取不上联络，即带马之三个团，奔着我们最终之目标（死）往北迈进。无论作好作坏，一定求良心得到安慰。
7日拂晓前，张自忠率总部人员渡过襄河，与河东各部队取得了联络，逐步控制了局势。官兵们得知总司令亲临前线指挥，士气大振。经数日激战，毙敌甚众，但我军也有很大伤亡。15日，张自忠及总部人员驻于宜城县一个小山庄——沟沿里。日军根据通讯侦察，判断出张及其总部的驻地，遂调五六千人和飞机、大炮向沟沿里合围，使张陷于重重包围之中。
16日拂晓，战斗打响了，敌军的攻势一浪高过一浪，敌我往返冲杀，阵地大而复得者4次。战到中午，我军弹药将尽，无法得到补充。张自忠指示部下：“敌人要狠狠地打！子弹打完了用刺刀拼，刺刀断了用拳头打，用牙咬！”由于战况激烈，局势恶化，张自忠将军中的苏联顾问派人护送到安全地带，令总部的非战斗人员撤离战场。手枪营是张自忠的近卫部队，士兵多系冀、鲁、豫三省青年，身强力壮，作战勇猛，斗志顽强，屡在危急时刻建立战功。现在又遇到了险恶环境，尽管每人只有一支驳壳枪和一把大刀，没有重武器，但为了保卫总司令的安全，他们同敌人展开殊死搏斗。在鏖战中，营长腹部受伤，被抬下战场。代营长继续搏杀，不幸中弹牺牲。全营4名连长，1个阵亡，2人重伤，全营士兵伤亡过半。敌军从东、西、南三面以猛烈炮火轰击我军不到1平方公里的阵地，打得土石飞溅，硝烟弥漫。
敌人的包围圈越缩越小，炮弹如雨点般飞来，步枪、机枪的叫声一阵紧似一阵。张自忠镇定如常，一手握着望远镜，一手翻看地图，从容指挥战斗。突然，一颗炮弹在指挥所附近爆炸，张右肩受伤。紧接着，又飞来一颗子弹，将张的左臂打穿，鲜血渗透了军装。卫兵们见状，惊呼：“总司令，您……”张不等他们说完，镇定地说：“没什么，不要大惊小怪。”卫兵们担心再出意外，都围到他的身边，以作掩护。张说：“你们跟这样紧干什么？怕我跑不是？”中午过后，敌军攻势更加猛烈，其前锋距我指挥所越来越近。十几名士兵将张自忠簇拥着转移到杏仁山。
下午1时许，日军调集大批山炮，在距杏仁山1500米的山头上，对我军疯狂攻击。为了减少伤亡，张自忠命令参谋和随从人员四处散开。由于张身穿黄色军装，目标十分明显，敌人的炮弹连连在他的前后左右炸落。张身边的副官阵亡了，他右腿被炸伤，裤腿、袜子都被血湿透。
下午两点左右，敌军步兵在炮火掩护下发起攻击。张自忠身负重伤，坚持指挥战斗。此刻，他只是希望在战死之前指挥仅有的兵力多杀死几个日本鬼子。由于敌我力量悬殊，我军占据的山头失守了。敌兵从山顶冲下来，张自忠身边的士兵一面奋勇抵挡敌兵，一面高喊：“总司令快走！总司令快走！”这喊声更引起了敌人的注意，更加紧了对他们的围攻。
3时许，天空下起了霏霏细雨。跟随张自忠多年的手枪营士兵，紧紧围护着总司令。他们面对步步逼近、怪声吼叫的大批敌兵，表现出惊人的镇定和勇敢，他们早把生死置之度外，与敌人展开了殊死的肉搏战，将绝对优势的敌人阻于山脚下1个多小时。
战斗在雨中持续着，手枪营的士兵只有几个了。张自忠眼看着自己的弟兄一个个倒下去，再也按捺不住了，他大吼一声，向敌人冲去，扣动扳机将几名敌兵击毙。就在这时，敌人的机枪向张射来，他身上数处中弹，右胸洞穿，血如泉涌。敌兵一窝蜂地冲上来。张自忠对身旁的人说：“我不行了，你们快走！我自己有办法。”大家执意不从，张拔出腰间短剑自裁。卫士大惊，急忙将他死死抱住。张自忠弥留之际，躺在地上，脸色苍白，平静地说：“我这样死得好，死得光荣。对国家、对民族、对长官，良心很平安。你们快走！”此刻，敌兵已冲至跟前，张身边的两个卫士，一个被敌兵乱刀捅死，敌兵端着刺刀又向另一个卫士刺来。刹那间，张自忠双目圆睁，大吼一声，猛然站起，抓住敌兵的枪身，以自己的身躯挡住敌人的刺刀。突然，一颗子弹从他的胸部穿过。他向后一个踉跄，又一颗子弹从他的右额射入。这位怀着满腔热血、誓死忠心报国的抗日名将，身中7弹，再也支持不住，轰然倒下了。
张自忠牺牲后，右翼兵团失去统一指挥，战斗力大减。日军于5月31日强渡襄河，6月1日攻占鄂北重镇襄阳，6月12日，川东门户宜昌沦陷。此后，敌我沿江陵、宜昌、当阳以北三线形成对峙，枣宜会战结束。这次会战，歼敌约2万人，中国军队伤亡2. 8万人。