蒋介石方面，除派何应钦为武汉行营主任，指挥何键、朱绍良、陈济棠，鲁涤平等四路军及夏斗寅、钱大钧等几个师堵截桂军入湘和对付江西、湖北兴起的工农红军外，由蒋介石自任讨逆军总司令，驻节徐州或柳河，亲自指挥对阎，冯作战。其部署是：何成浚任第三军团总指挥，指挥徐源泉、王金钰、杨虎城等杂牌军，布防于驻马店至漯河一线；韩复榘为第一军团总指挥。韩郎调到济南对阎锡山军作战；刘峙为第二军团总指挥，统串蒋军主力，在陇海路对阎、冯两军主力作战。
当时反蒋联军除阎、冯、李基本部队外，还有樊钟秀、孙殿英、石友三、刘茂恩、万选才、刘春荣、刘桂堂等杂牌军，共约七十余万人，在数量上居于绝对优势，阎、冯、李基本部队又均系久经战阵之师，战斗力甚强。蒋介石方面，兵力约计只三十余万人，数量上居于劣势，但装备精良，又为蒋介石一千控驭，可以指挥如意。蒋介石又惯于挟其雄厚的财力，用收买手段瓦解对方力量，使其趋于崩溃。蒋在这次大混战中所以能最后战胜阎冯，这是一个关键性的因素。
4月23日，阎，冯联军下了总攻击令，以石友三部为左路，由考城向菏泽、定陶前进：万选才部为中路，由归德向砀山前进：孙殿英部为右路，由毫州出动指向蒙城。孙殿英、万选才均系河南土匪部队，地形熟悉，又加上阎委孙为安徽省主席。万为河南省主席，石友三为山东省主席，故孙、万、石三部最初进展均甚迅速，蒋军伤亡颇众。蒋介石和其参谋长杨杰亲自督战。指挥其嫡系刘峙、顾祝同、陈诚、陈继承等师及德国颇问训练的冯轶裴、张治中两个教导师奋力作战，并派飞机轮番轰炸，始将孙殿英、万选才等部赶回毫州和归穗。嗣蒋介石以归德、毫州久攻不下，乃通过豫籍军人政客张钫，以大量金钱收买豫籍将领刘茂恩。刘因未获任河南省主席，对阎、冯不满，在宁陵诱捕其总指挥万选才献给蒋介石。蒋军乘势攻下归德，俘万殿尊。陇海路正面作战的晋军孙楚、杨效欧两路军被刘茂恩出卖，也受到很大损失。蒋军乘胜沿陇海路西进，连续攻占柳河、民权，进迫兰封、杞县。由于刘茂思的叛变，孙殿英部困守毫州；石友三部在鲁西也被阻止不能前进。
为了挽救陇海线上的战局，阎锡山急从华北调去杨耀芳、张会诏两个军前去增援。晋军深沟高垒，配备了二百多门大炮，日夜向蒋军轰击，使蒋军攻势受阻。蒋介石为击败晋军，调陈诚率其第十一师向晋军阵地右翼扩张。徐永昌向鹿钟麟求援，鹿派其西北军中以善战著名的孙良诚率梁冠英、吉鸿昌、张自忠等军，向陈诚部冲击。梁、吉等利用黑夜冲入敌阵，以大刀砍杀，陈军伤亡重大。刘峙急派顾祝同军应援。梁、吉佯退，诱使顾军猛进，纷纷掉入冯军的陷阱内。粱、吉趁机回师反击，杀得陈、顾两军大败而归。左翼的石友三，刘春荣等军也乘机反攻，陈调元军节节败退，至6月上旬，被赶回定陶、曹县、民权、河阳集一线。但因陇海线正面的晋军和庞炳勋军动作迟缓，蒋介石又从上海调来熊式辉师投入战场，始稳住阵地。正当孙良诚率军追击顾祝同等军时，郑大章率领的骑兵集团亦突然出现于永城、夏邑一带。5月31日夜，郑大章率骑兵一夜之间驰骋百里，奇袭归德飞机场，烧毁飞机十二架后撤退。当时蒋介石与杨杰正在归德之朱集车站指挥作战，如冯军事先获得情报，蒋、杨定为郑大章所俘。
平汉线方面，战斗也甚激烈。冯军左翼为樊钟秀、任应歧、刘桂棠等军，防守小商桥、遭遥镇到西华一线；阮玄武，张维玺，田金凯三个军防守鲁山、叶县、襄城一带；刘汝明军在淅川、南召一带监视杨虎城军。以上各军称为南路军，归张维玺指挥，阮玄武为前敌总指挥。5月16日，蒋命何成浚发起总攻，王金钰部包围樊钟秀军于临颖。6月4日，樊在许昌城督战，被蒋军飞机炸毙。冯玉祥派邓宝珊接任第八方面军总司令，并派其西北军劲旅孙连仲率其第五路军向许昌增援，进攻漯河：阎锡山亦派赵承绶骑兵集团突袭周口，刘桂棠也率部在西华和岳维峻陕军激战。为了配合桂军进攻武汉。冯于6月10日下令平汉线各军全面进攻，激战两昼夜，何成浚全军向漯河南溃逃。南路军将领张维玺、邓宝珊等主张乘胜直追，将蒋军逐出武胜关。冯玉祥却因此时桂军已退出长沙，认为不宜分散兵力，未予采纳，遂在漯河至北舞渡间建立一条战线与蒋军对峙，将孙连仲等生力军移往陇海线，以致错过了消灭南路蒋军的有利时机。
当时，桂军被粤军困扰于桂北，逐出粤军既不可能，遂决定放弃广西，于5月中旬倾巢北上。李宗仁、黄绍竑、张发奎分兵三路入湘；唐生智残余湘军周斓，唐生明等纷纷响应，何键部队望风披靡。6月3日，桂军进占长沙。何应钦派来阻击桂军的朱绍良、夏斗寅、钱大钩等军也被战败逃回湖北。6月8日，张发奎、白崇禧指挥的两路军攻克岳州，李宗仁率总部人员随即进驻岳州，指挥北进军事。黄绍放第三路军摆脱左右江李明瑞的红军后，也正向衡阳跟进，预计6月15日即可攻占武汉，与冯玉祥沿平汉路南下的部队会师。不意桂军后方的交通枢纽衡阳，突为陈铭枢指挥的蒋光鼐、蔡廷锴两师所攻占。李宗仁以后路被切断，遂放弃长沙，回师围攻衡阳。张、桂联军数万人跋涉数千里，疲乏已极，辎重尽失、给养中断，又无重武器，顿兵于坚城之下，攻取乏术。6月底，与粤军主力决战于湘南，又披战败，遂向广西撤退。此后．广西即遭广东陈济棠，湖南何键、云南龙云派遣的部队围攻，张云逸、李明瑞组织的红军又攻陷百色等左右江流域城镇。在此形势下，李、白、黄自顾不暇，再也无力北上参与中原大战了。
津浦线方面，由傅作义指挥本军和李生达、冯鹏翥两军对韩复榘部作战。5月，傅发动进攻，韩复榘部稍作抵抗即撤退黄河南，凭黄河天险固守。6月26日，晋军以炮兵掩护渡河，韩复榘军撤往胶济线。阎军占领济南，推进到泰安、大汶口一线。正当傅指挥本路军向前进攻时，阎锡山因据密报傅与张学良有来往，泥张荫梧率王靖国、李服膺两军到济南组织二、四路军联合指挥部，以分傅的指挥权。张到济南后，和傅屡次发生磨擦。阎乃令张荫梧沿胶济路发展，将韩复榘军赶到胶东；傅作义则率军沿津浦路南下，与马沤逵、夏斗寅两军激战于曲阜，由于兵力不足，一直未能攻下．形成胶着状态。
蒋军由于在陇海，平汉两线受到冯军打击，士气大为低落，蒋介石对能否战胜阎、冯，已缺乏信心。为此，蒋在6月间由其谋土策划和平运动，推于右任、李石曾出面致电汪精卫，建议召开国民党临时全国代表大会，以调解二、三届选出中委的纠纷。李石曾并去沈阳请张学良出面调解。张于6月12日致电阎、冯，表示愿做调人，21、22两日又再次致电阎、冯，主张郑州、开封划作缓冲地区，双方撤退前线部队，立刻停战。阎，冯因对形势估计错误，于、李、张三人的调停意见，未予采纳。
蒋介石煤和的意图既未能实现．唯一办法就只有强令部下和冯军拼死作消耗战。因此，蒋军和冯军又发生了以下几次大战：
蒋军奇袭开封之战蒋军以刘峙第一军为主，配以张治中的教导师，由杞县、太康间突破冯军阵地，通过陈留、通许奇袭开封。冯军事前已侦知蒋军作战意图，为了诱敌深入，聚而歼之，遂命令孙良诚所部吉鸿昌，梁冠英等军及庞炳勋部主动后撤。刘峙贸然指挥各师长驱宜人，向开封挺进，陷入了冯军的包围圈，被孙良诚指挥梁冠英、吉鸿昌等军反鹿炳勋部第三路军务军在高贤集、龙曲集等地截为几段。冯军发挥近战的特长，用大刀奋勇砍杀，颐祝同、陈诚、张治中等部死伤遍野，残部分别经太康、睢县向周口、归德败逃。这-仗虽由于冯军电台通敌，将冯军作战计划密报蒋方，致未能全歼蒋军，但亦予蒋军以重大杀伤，并缴获了汽车百余辆和大量的辎重物资。
冯军毫州解围之战中原大战爆发前，阎锡山即委孙殿英为安融省主席，故人战一起，孙即积极率部向蚌埠挺进，为蒋军所阻。阎、冯以孙殿荚在北伐时期有坚守卫辉三个多月的守城经验，为了牵制蒋军兵力，即命令孙率部死守毫州。从5月初开始，蒋介石派王均指挥滇、黔、湘等杂牌部队八九万人将孙部团团包围。孙部虽然达到牵制蒋军作用，但三四万人困守孤城两个多月后，城内存粮告罄，不仅居民死亡累累，即孙军士兵饿毙者亦日有所闻。蒋介石为减轻侧背威胁，曾派与孙有历史关系的旧军阀张钫、靳云鹗、王翰鸣等以金钱和委任状等诱孙投降，孙素讲江湖义气，当予拒绝。孙困守弧城，虽不断向冯求援，但冯军远在六百里外，一时无法驰援。及至6月下旬孙求援愈急，如不迅予解围，孙势将投蒋。冯玉祥乃派孙连仲、孙良诚率十几个师驰援。当时正值雨季，平地水深三尺，两孙为了隐蔽行动，昼伏夜行，经过十几天艰苦跋涉行军，孙良诚军于6月30日拂晓突然抵达毫州城下，击溃围城的黔军杨胜治师，将孙部接迎突围。三孙队伍会师后，冯玉祥曾拟令其合力攻占宿县、蚌埠，但因部队长途跋涉过于疲劳，阎锡山又吝不予以接济，以致未能实行。而且毫州放弃，蒋解除了后顾之忧，腾出了十万部队转用于陇海和津浦线。此后，阎、冯联军即由主动转入被动的局面。
张、桂联军衡阳战败，被何键、陈济棠、龙云牵制在广西老巢后，蒋介石即将蒋光鼐十九路军投入津浦线战场，另调湘军事韫珩师由青岛登陆，合力增援陈诚，夏斗寅和韩复榘，从津浦和胶济两线转入反攻。刘峙指挥沿津浦路进攻的部队势如破竹，傅作义率部败退。蒋军于8月6日夺取泰安，15日进入济南。晋军在鲁部队溃逃黄河以北。
蒋军在津浦，胶济两线展开进攻后，阎锡山事急抱佛脚，派员到郑州给冯玉祥送来大批银元和面粉等，要求冯在陇海路开屉攻势。冯为挽救危局，于8月上旬以徐州为目标，兵分七路发动进攻，左翼由孙良诚指挥粱、占两个军出睢县向宁陵进攻；中路由孙连仲指挥其五路军由太康攻归德；右翼由孙殿英率其三路军出柘城攻马牧集；另令防守铁路正面的徐永昌指挥的晋军四个军，铁道北的刘春荣渐及鲁西南的石友三部向当面之敌进攻；命令郑大章骑兵集团深入敌后，展开活动，宋哲元部为总预备队。
8月6日，冯玉祥指挥陇海前线各部开始总攻击。孙连仲部首先将防守河堤岭的蒋军击溃，进占勒马集，孙殿英部也攻下马牧集，但宁陵一带有蒋军重兵把守，加以连日大雨，黄河泛滥，以致孙良诚部久攻不下。冯又将来哲元部加入左翼，协助孙良诚部猛烈进攻，但因运输困难，士兵给养不能及时获得补充，攻势遂成胶着状态，两军对峙于归德以西，宁陵以北直至野鸡岗．内黄集一线。蒋介石在此紧急形势下，在柳河车站召开军事会议，似由陇海路正面及归蟪以南地区退却。原任冯军参谋长、后投蒋军任军政部次长的曹浩森，对蒋说明冯玉祥素来用兵谨慎，如无绝对把握，绝不愿冒险深入，建议将在柳河大本营警卫的两个营加上去，进行重点突击，俟阵线稳定后，再看情况的发展。陈调元亦自告奋勇从右翼反攻，以分陇诲线正面晋军的兵力。适于此时，从无线电截获石友三叛闯投张(学良)的密电，蒋介石方打消总退却的原定计划，悬赏全线坚守。双方激烈战斗了七天七夜后，固连日帧盆大雨，陇海线这场恶战始告停止。
冯玉祥在陇海线发动攻势来获成功后，阎、冯联军方面军事形势急剧逆转。蒋介石除了抽调津浦线部队增援陇海线外，又抽调大批生力军加强平汉线的何成浚方面军。正当这场反蒋战争眼看就要失败之际，以汪精卫、邹鲁为首的改组派、西山会议派等国民党官僚政客却正在北平召集国民党中央党部扩大会议，决定在北平成立国民政府，推举阎锡山为主席。阎并择定9月9日在北平宣誓就国民政府主席职。
9月上旬，蒋介石转入了反攻。蒋介石首先于9月6日以重兵对防守平汉线漯河至北舞渡一线的张维玺南路军进行猛攻，同时命令徐源泉、杨虎城等部向巩县、洛阳进攻，以威胁冯军的后路。张维玺以两翼遭受威胁，遂率南路军七、八万人退据新郑。在东线方面，蒋军也分成若干纵队，由兰考、太康，杞县向淮阳、周口进攻。为了保存有生力量，冯玉祥-面派宋哲元率部防守郑州至潼关间陇海铁路交通线，一面命令南线和东线部队向郑州附近集结，拟联合徐永昌指挥的晋军组织防线，顶住蒋军的进攻，以便将自己的军队撒往陕甘，晋军撤回山西。不料防守洧川、尉氏一线阵地的孙良诚二路军的粱冠英，吉鸿昌两军长，经蒋派张钫以河南同乡关系进行策反投降了蒋介石。蒋即与俞飞鹏、毛邦初乘机飞抵教导师宋希濂旅阵地召见梁、吉二人，奖以大量金钱。梁、吉当即放弃阵地，让开大路，使顾祝同得以率领蒋军直插郑州以南，将张维玺指挥的南路军三个军及接应张军的冯治安军，以及邓宝珊的第八方面军，共计七八万人在新郑一带包围缴械。防守陇海西段的宋哲元四路军魏凤楼军在巩县被缴械；葛云龙师在洛阳向徐源泉献城投降，同时张学良于9月18日发出"和平息争"的"巧"电，随即就任国民革命军海陆空副司令，派于学忠、王树常率两个军入关。冯玉祥在石家庄与阎锡山举行会议，主张将阎，冯军队撤到黄河北与蒋军继续作战。阎惧冯乘机侵夺其山西老巢，不予采纳，决定辞去国民政府主席以及其他职务，通电下野出洋。至此，中原大战，宣告结束。
此次蒋、阎、冯、李以陇海为主战场的大混战，历时近五个月，双方投入战斗的兵力百余万，死伤近三十余万。冯玉祥西北军屡予蒋军以重创，不愧为军阀部队的一支劲旅。蒋介石虽然在战场上遭受重大挫折，但他以英美帝国主义和江浙财阀为后盾，并有大量纵横捭闽之徒为之奔走各方，利川各种关系瓦解对方，最后将举足轻重的张学良争取过来，从而卒使阎、冯归于失败。冯玉祥在这次大战中失败得最惨，经他惨淡经营近二十年的三十万西北军，先有韩复榘、石友三叛变，后有梁冠英、吉鸿昌阵前倒戈，张维玺、田金凯、冯治安、魏凤楼被缴械，能退到黄河北的只有数万人，其中孙连促部义通过韩复梁投蒋，最后只剩下了刘汝明、张自忠、赵登禹等约两万人归张学良收编，成为后来宋哲元的二十九军。阎锡山在这次战争中也损耗了他在山西多年积聚的财力物力，但在战争失败后，无论在山东还是在河南战场，除担任掩护的郭宗汾、周思诚、李乐滨等三个师被梁冠英、石友三截击缴械外，其余基本上由徐永昌率领退回山西，后被张学良改编为六个军，为阎锡山九-八事变后再起准备了资本。