1938年10月，抗日战争进入相持阶段后，日军对国民党采取政治诱降为主，军事进攻为辅的策略，以主力进攻解放区。国民党也在日本帝国主义的政治诱降下，消极抗日，积极反共，陕甘宁边区和敌后各抗日根据地财政经济日益困难。为打破敌人的封锁，战胜严重的经济困难，以求在物质基础上立于不败之地，毛泽东领导解放区军民开展了一切声势浩大的大生产运动。
1939年2月2日，中共中央在杨家岭召开延安党、政、军、学、群众团体生产动员大会。毛泽东在会上指出：“饿死呢，解散呢？还是自己动手呢？饿死是没有一个人赞成的，解散也是没有一个人赞成的，还是自己动手吧——这就是我们的回答。”毛泽东强调指出，吃饭是第一个问题，自力更生，克服困难。第二天，毛泽东在陕甘宁边区参议会第一次会议闭幕式上明确发出：“边区人民开展生产运动”的伟大号召，并指出：不论职位高低，都要“一面工作、一面学习、一面生产。”
各根据地军民在毛泽东的号召下，积极地投身到大生产运动的浪潮中。毛泽东以身作则、身体力行，主动要求在住地附近开垦一块荒地种菜。工作人员劝他说：“主席工作很忙，身体又弱，就不要参加生产了吧。”毛泽东坚决地回答说：“不行，生产是党的号召，我应该和同志们一样，响应党的号召，参加生产劳动。”在毛泽东的坚持下，工作人员给他在杨家岭住地的小河边上划出了一亩多荒地。毛泽东每天早晚都坚持在地里锄草、施肥。工作人员看见主席亲自下地，便纷纷拿上锄头去帮忙挖地。毛泽东每次都立刻阻止他们说：你们有你们的生产计划，我有我的生产任务。这点地，你们都挖了，我没有挖的了。毛泽东参加生产劳动的事迹传开后，老乡们深受感动。杨家岭村有些二流子，成天闲逛，不务生产，当他们看见毛泽东冒着烈日，在地里锄草、浇水，心灵深处受到很大触动，一改往日好逸恶劳的恶习，加入到大生产运动的队伍中。
1940年，在毛泽东领导下，中央机关生产总指挥部成立。毛泽东亲自为中央机关制定了一条生产原则，即“不与民争利”。为此，中央机关的开荒地点只有选择在杨家岭后山的五里以外，开荒300多亩。在毛泽东的指导下，中央办公厅机关开赴距延安45公里外荒无人烟的南泥湾，王震带领三五九旅在资金缺乏，工具简陋的困难条件下，发扬自力更生、艰苦奋斗的精神，一面动手开挖窑洞解决住宿问题，一面勘察开荒地区，学习耕作技术，制作生产工具，从旅长王震到公勤人员、随军家属，人人动手，开荒种地，经过不长时间就使南泥湾变成了“陕北的好江南”。
1941年起，敌后抗日战争进入最困难的时期。日军不断地对抗日根据地进行疯狂“扫荡”；国民党也于1940年11月停发了八路军、新四军的经费，对根据地进行包围、封锁、掀起第二次反共高潮；加之华北各地连续几年发生水、旱、虫等严重的自然灾害，解放区人口由1亿下降到5000万，八路军、新四军由50余万下降到40万。解放区不但面积大大缩小，而且生产受到严重破坏，财政经济和军民生活发生极大困难。毛泽东就此说到：“我们曾经弄到几乎没有衣穿，没有油吃，没有饭、没有菜，战士没有鞋，工作人员在冬天没有被盖。国民党用停发经费和经济封锁来对待我们，企图把我们困死，我们的困难真是大极了。”怎么办呢？毛泽东号召解放区军民坚持“自力更生”方针，掀起更大规模的生产运动。
1941年4月，毛泽东亲自修订了《陕甘宁边区施政纲领》，并颁布实行。《纲领》规定：“发展农业生产，实行春耕秋收的群众动员，解决贫劳农民耕牛农具肥料种子的困难”；发展工业生产与商业流通，奖励私人企业，保护私有财产，欢迎外地投资，实行自由贸易，反对垄断统制，同时发展人民的合作事业，扶助手工业的发展。这个纲领带有普遍意义，其精神贯彻到了各个解放区。
为了调动根据地人民的生产积极性，毛泽东在1941年11月再次强调指出：“在土地关系上，我们一方面实行减租减息，使农民有饭吃，另一方面又实行部分的交租交息，使地主也能过活，在劳资关系上，我们一方面扶助工人，使工人有工做，有饭吃，另一方面又实行发展实业的政策，使资本家也有利可图。”
战争造成陕甘宁边区劳动力锐减，农业生产缩小。为解决这一问题，以毛泽东为首的中共中央采取了三项措施：一是大量吸收移民和安置难民；二是动员和组织妇女参加生产劳动，三是厉行“精兵简政”政策。这样，广大民众的积极性被充分地调动起来，把大生产运动推向高潮。
毛泽东不仅重视民众生产，而且尤其注意调动军队的生产积极性。1941年5月，他发布《关于陕甘宁边区部队生产工作的指示》，指示部队的生产，必须将“自给自足”的口号与抗战建国建设新民主主义经济基础的任务连接起来，使生产工作能够符合党的财政经济政策。1942年3月，毛泽东再次致函勉励部队，要加倍努力生产，大家动手，解决吃穿问题。
为了使已经兴起的大生产运动不断发展，1942年底，毛泽东在陕甘宁边区高级干部会议上作了《经济问题与财政问题》的报告，批判了那种离开发展经济而单纯在财政收支问题上打主意，不注意动员人民，帮助人民发展生产渡过难关，而注意向人民要东西的错误思想作风。在会上，毛泽东向边区的党政军群众团体提出了“发展经济、保障供给”的经济工作和财政工作的总方针。
在毛泽东的正确领导下，陕甘宁边区掀起了轰轰烈烈的生产劳动竞赛，形成劳动英雄与劳动英雄，村庄与村庄、军队与民众、军队与军队及各机关之间竞相开展生产竞赛的热烈场面。如何使已开展起来的生产运动向更高阶段发展呢？毛泽东于1943年10月在陕甘宁边区高级干部会议上作了《论合作社》的报告，他高度赞扬和肯定了合作社，鼓励广大干部用合作社的形式，把公社劳动力组织起来，发动群众的生产积极性，提高劳动效率，发展生产。
发展经济的根本出路是工业化。在大生产运动蓬勃发展的形势下，1944年5月22日毛泽东及时向全党发出了“发展新式工业”的号召。为响应毛泽东的口号，5月26日，西北局、边区政府、八路军留守兵团司令部联合召开技术人员座谈会，会议号召一切工业技术人员回到工业路线上来，迅速集中专门技术人员到各工厂去，在现有的基础上提高技术，提高效率，保证在两年内做到边区工业品的完全自给。在近一年的时间里，边区军民克服困难，又办起了许多工厂，使边区出现了几百个大小工厂，做到了一般生活用品的自给或大部分自给。
毛泽东在领导大生产运动中，自己首先以身作则、身体力行，坚持与军民一起参加生产劳动，起到了良好的模范带头作用，调动了广大官兵和群众的生产积极性。在生产保障军队供给的同时，毛泽东又为部队制定了“不与民争利”的生产原则，充分保护了解放区劳动群众的利益，使大生产运动得到了广泛的支持和拥护。在大生产运动蓬勃发展的形势下，毛泽东又利用合作社的形式将群众组织起来，并及时向全党发出了“发展新式工业”的号召，工农业同时并举。
正是由于毛泽东杰出的管理才能，大生产运动不仅改善了解放区军民的生活，战胜了严重的经济困难，为争取抗日战争的胜利奠定了物质基础，而且增强了人们的劳动观念和革命纪律，进一步密切党群关系、军民关系，巩固了抗日根据地。同时，它为中国共产党领导经济建设积累了宝贵的经验，培养了一大批生产管理和经济建设方面的干部。大生产运动树立的“自己动手，自力更生，艰苦奋斗，克服困难”的大无畏革命精神，也成为了中华民族的宝贵精神财富。