书城医学药理学
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第14章 抗精神失常药

“学习目标”

1、知道常用抗精神失常药物的分类及各药的特点;2、会根据药物的特点与不同的精神失常的类型正确选择和使用氯丙嗪、丙米嗪、碳酸锂等药物;3、能够根据病人用药后的表现,判断药物的不良反应,并对给予正确的处理。

“相关知识链接”

精神分裂症(schizophrenia)是以思维、情感、行为之间不协调,精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病。根据临床症状分类:Ⅰ型以阳性症状(幻觉和妄想)为主,Ⅱ型以阴性症状(情感淡漠、主动性缺乏等)为主。本节述及的药物大多对Ⅰ型治疗效果好,对 Ⅱ型则效果较差甚至无效。1950年,法国外科医生和生物学家亨利。拉博里(Henry。Larbely)首次使用氯丙嗪治疗精神分裂症取得成功,1952年开始用于临床,带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破,使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦,也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣。带动了抗精神病药物的研究和发展,并取得了较大成就。氯丙嗪以其对精神病的显着疗效成为20世纪医学界重大发现之一,开创了精神病治疗的先河,奠定了现代精神药理学的新时代。氯丙嗪在临床应用时间最长,但如今仍被做为抗精神病的首选药物广泛应用。

躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective disorders),是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神病。与脑内单胺类功能失衡有关,但5-HT(5-羟色胺)缺乏是其共同的生化基础。在此基础上,NA功能亢进,表现为躁狂症(发作时患者情绪高涨,联想敏捷,活动增多);NA功能不足时,则表现为抑郁症(情绪低落,言语减少,运动迟缓,常自责自罪,甚至企图自杀)。躁狂抑郁症有单相型(表现为躁狂或抑郁两者之一反复发作)和双相型(表现为躁狂或抑郁两者交替发作)。

“摘要”

精神失常(psychiatric disorders)是由多种原因引起的大脑功能紊乱,导致认知、思维、情感、意志和行为等精神活动发生异常。常见有精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等类型。用于这类疾病治疗的药物称抗精神失常药。根据临床用途分为三类:即抗精神病药(antipsychotic drugs)、抗躁狂症药(antimanic drugs)、抗抑郁症药(antidepressive drugs)。抗精神病药中的氯丙嗪最常用,主要治疗精神分裂症及其他精神病的躁狂症状;用于除晕动症以外的各种呕吐和顽固性呃逆;抑制体温调节中枢,用于人工冬眠和低温麻醉。长期用药可引起锥体外系反应、内分泌紊乱等。以米帕明为代表的三环类用于抑郁症。碳酸锂主要治疗躁狂症,对精神分裂症的兴奋躁动也有效。

第一节 抗精神病药

抗精神病药主要用于治疗精神分裂症,对其他精神失常的躁狂症也有一定的疗效。按其化学结构可分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和其他类。

一、吩噻嗪类包括氯丙嗪及其衍生物。

“作用与临床应用”

氯丙嗪是一种多受体的阻断药。既能阻断脑内不同部位的(DA受体,也能阻断α受体和M受体。药理作用广泛而复杂。

1、中枢神经系统。氯丙嗪可透过血-脑屏障,阻断脑内不同部位的DA受体,表现出一系列的中枢神经系统作用。

(1)镇静安定和抗精神病作用:氯丙嗪能明显减少动物的攻击行为,使其易于驯服。非精神病人服用治疗量的氯丙嗪后,出现镇静、安定、感情淡漠、对周围事情不感兴趣、在安静环境下可诱导入睡,但能唤醒,应用大剂量也不会引起麻醉。氯丙嗪阻断网状结构上行激活系统的α-肾上腺素受体,与镇静安定有关。抗精神病作用是通过阻断中脑-边缘系统通路和中脑-皮质通路的D2受体,精神病人服用后,能迅速控制躁狂症状,连续用药6周至6个月,可使幻觉、妄想、精神运动性兴奋等逐渐消失、恢复理智、情绪稳定、生活自理,而且长期使用不产生耐受性。主要用于治疗精神分裂症,亦用于治疗躁狂症及伴有兴奋、紧张、妄想等症状的其他精神病。

(2)镇吐:小剂量氯丙嗪,可阻断延髓催吐化学感受区(CTZ)的D2受体,大剂量则直接抑制呕吐中枢,产生强大的镇吐作用。动物实验中,氯丙嗪能明显对抗去水吗啡对狗的催吐作用。临床上用于多种原因引起的呕吐和顽固性呃逆。但对前庭刺激引起的晕动症呕吐无效。

(3)影响体温调节:小剂量的氯丙嗪即能显着抑制下丘脑的体温调节中枢,使体温调节失灵,导致体温随环境温度变化而升降。在物理降温的配合下,可使体温降至正常水平以下(如34℃或更低),可出现镇静、嗜睡、基础代谢降低、器官功能活动减少、耗氧量减低而呈“人工冬眠”状态。如联合使用异丙嗪、哌替啶等可使患者处于保护性抑制状态,提高机体对缺氧的耐受力,降低机体对不良刺激的反应性,帮助患者度过危险期,为危重病症的抢救赢得时间。用于严重感染或创伤、高热惊厥、妊娠高血压综合症、甲状腺危象、中暑等疾病时的人工冬眠疗法,也用于低温麻醉,可防止休克发生。

(4)加强中枢抑制药的作用:氯丙嗪可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。故与上述药物合用时,应适当减少剂量,以免加深对中枢神经系统的抑制而产生中毒。与镇痛药合用,治疗癌症晚期病人的剧痛。

(5)对锥体外系的影响:氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2受体,导致胆碱能神经功能占优势。因而长期大量应用时可出现锥体外系反应。

2、植物神经系统

(1)阻断α受体:氯丙嗪有较强的α受体阻断作用,可翻转肾上腺素的升压作用,还可直接扩张血管和抑制血管运动中枢,使外周血管阻力降低,血压下降,大剂量时可引起直立性低血压。能解除小动脉、小静脉痉挛,改善微循环,而抗休克;同时由于扩张大静脉的作用大于动脉系统,可降低心脏前负荷,而改善心脏功能(尤其是左心功能衰竭),临床可用于治疗心力衰竭。

(2)阻断M受体:氯丙嗪有较弱的M受体阻断作用,大剂量应用可出现口干、便秘、视物模糊及尿潴留等类似阿托品样作用。

3、对内分泌的影响

氯丙嗪可阻断结节-漏斗通路的D2受体,间接影响腺垂体的某些内分泌功能。减少下丘脑催乳素抑制因子的释放,而使催乳素分泌增加,引起乳房增大及泌乳;抑制下丘脑分泌生长激素释放因子,使生长激素分泌减少,试用于治疗巨人症;抑制促性腺激素的释放,使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少,可延迟排卵和引起闭经;还可抑制促肾上腺皮质激素的释放,使肾上腺皮质激素分泌减少。

“不良反应与用药观察”

氯丙嗪安全范围大,但长期大量应用,不良反应较多。

1、一般不良反应。有嗜睡、无力、视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便秘等中枢神经及植物神经系统的副作用。大剂量注射给药,可引起直立性低血压。长期应用可致乳房肿大、闭经、性功能障碍、肥胖及生长减慢等内分泌紊乱的现象。

2、锥体外系反应。是长期大量应用氯丙嗪时最常见的,表现为:①帕金森综合征,出现肌张力增高、面容呆板(面具脸)、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等;②急性肌张力障碍,由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛,患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难;③静坐不能,患者出现坐立不安,反复徘徊等。以上三种症状是由于氯丙嗪阻断了黑质—纹状体通路的D2受体,使纹状体中DA功能减弱,Ach的功能相对增强所致,可用胆碱受体阻断药安坦(苯海索)或东莨菪碱来缓解。此外部分患者还可出现迟发性运动障碍,表现为不自主、有节律的刻板运动,出现口-舌-颊三联症(吸吮、舐舌、咀嚼),舞蹈样手足徐动症等。这与氯丙嗪长期阻断DA受体后,使DA受体敏感性增加,即向上调节有关。若早期发现及时停药可以恢复。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。

3、过敏反应。常见皮疹、光敏性皮炎,少数患者出现肝损害和阻塞性黄疸,也可出现溶血性贫血和再生障碍性贫血,急性粒细胞缺乏,应立即停药,并用抗生素预防感染。

4、急性中毒。一次吞服大剂量(1~2克)氯丙嗪后,可出现昏睡、血压下降,并出现心肌损害,如心动过速、心电图异常,应立即进行抢救,如加速体内药物排泄,静滴去甲肾上腺素升高血压等。

“注意事项”

氯丙嗪多采用口服给药,因其排泄缓慢、个体差异大,血药浓度可相差l0倍以上,使用剂量应个体化。有心血管疾病的老年人和糖尿病人应慎用。昏迷、有癫痫史、严重肝功能损害、青光眼患者禁用;乳腺增生、乳腺癌患者亦禁用。长期用药应注意病人发生锥体外系反应。氯丙嗪局部刺激性较强,不作皮下注射,宜采用深部肌内注射,如静脉注射应稀释后缓慢推注,注射后应嘱患者卧床1~2h后方可缓慢起立,如发生直立性低血压,可静滴去甲肾上腺素对抗,而禁用肾上腺素。冬眠合剂要临用前现配制。

奋乃静(Perphenazine)、氟奋乃静(F1uphenazine)及三氟拉嗪(Trifluoperazine)是吩噻嗪类中的哌嗪类衍生物,共同特点:①抗精神病作用较氯丙嗪强;②镇静作用较弱,镇吐作用较强;③锥体外系症状明显。近年来发展的长效制剂氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯,在体内可缓慢释放出氟奋乃静,作用时间长,锥体外系反应率低,故常用于治疗精神分裂症。奋乃静疗效较差,现少用。

硫利达嗪(Thioridazine,甲硫达嗪)是吩噻嗪类的哌啶衍生物,疗效不及氯丙嗪,但锥体外系反应少见,而镇静作用强。

二、硫杂蒽类

氯普噻吨(Chlorprothixene,泰尔登)化学结构既与噻嗪类相似,又与三环类抗抑郁药相似。抗精神病时,除镇静作用强外,抗精神分裂症、抗肾上腺素作用、抗胆碱作用均比氯丙嗪弱,另有较弱的抗抑郁和抗焦虑作用。适用于伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。不良反应似氯丙嗪,但锥体外系反应较轻。

同类药物还有:氯哌噻吨(Clopenthixol)、氟哌噻吨(F1upenthixol)等。

三、丁酰苯类

氟哌啶醇(Haloperidol)。氟哌啶醇的作用及作用机制与吩噻嗪类相似,但抗精精神病强于氯丙嗪,抗躁狂、抗幻觉妄想作用显着,镇吐作用强,镇静、降压作用弱。常用于:①以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症;②疾病及药物引起的呕吐和持续性呃逆。锥体外系反应强,可高达80%,常见肌张力障碍和静坐不能。大量长期应用可致心肌损伤,孕妇禁用。

氟哌利多(Droperidol)。作用似氟哌啶醇,但更强、更快、更短。将其与镇痛药芬太尼合用,可使患者产生一种特殊的麻醉状态:精神恍惚、活动减少、觉醒但痛觉消失,即神经安定镇痛术,用于麻醉前给药或某些小手术的麻醉。

四、其他类

五氟利多(Penfluridol)为长效抗精神病药,每周服用1次即可。疗效与氟哌啶醇相似,但无明显镇静作用。适用于急慢性精神分裂症,尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。锥体外系反应常见。

匹莫齐特(Pimozide)。其作用维持时间较五氟利多短,每日口服1次,疗效可维持24小时。

舒必利(Sulpiride)。对急慢性精神分裂症患者的木僵退缩、幻觉妄想有较好疗效,对用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。镇吐作用强,无明显镇静作用,对自主神经系统几乎无影响,本药还有抗抑郁作用,用于治疗抑郁症。不良反应少,锥体外系反应轻。

氯氮平(Clozapine)。为第1代非典型抗精神病药。抗精神病起效快,作用较强,适用于慢性精神分裂症,对其他药物无效的病例仍有效。几乎无锥体外系反应。可引起发热、粒细胞减少、癫痫样发作等。

利培酮(Risperidone)。为第2代非典型抗精神病药。用量小,见效快,疗效好,治疗依从性优于其他抗精神病药,可用于急、慢性精神分裂症。锥体外系反应轻,镇静和抗胆碱作用弱。

Aripiprazole是一种喹诺酮类衍生物,该药对D2受体具有高度亲合力,对5-HT2受体也有轻度亲合力。但对其它多巴胺受体异构体的亲和力不强。能有效缓解精神分裂症的症状。该药无锥体外系症状,而且抑制催乳素释放,体重增加不太明显。Aripiprazole药理机制独特,也许是所谓第三代药物中的头号药物。

“制剂与用法”

氯丙嗪。注射剂:10mg/ml;50mg/ml。呕吐:25~50mg/次,肌内注射或静脉注射;精神分裂症:25~100mg/次,肌内注射或加入25%葡萄糖注射液20ml缓慢静脉注射;心力衰竭:肌注5~10mg,1~2次/d,也可静滴,速度每分钟0.5mg。极量:100mg/次,400mg/d。片剂:12.5mg;50mg。12.5~50mg/次,3/d。治疗精神分裂症从小剂量开始,逐渐增加至300~800mg/d,分2~3次服。症状减轻后减至维持量50~100mg/d。

奋乃静。注射剂:5mg/ml。5~10mg/次,肌内注射。片剂:2mg;4mg。2~4mg/次,3/d。治疗精神分裂症:30~60mg/d,分2~4次服。

氟奋乃静。注射剂:25mg/ml。12.5~25mg/次。每2周一次,肌内注射。片剂:2mg;5mg。治疗精神病2~20mg/d。

三氟拉嗪。片剂:1mg;5mg。5~10mg/次,3/d。

氯普噻吨。注射剂:30mg/ml;30mg/次。肌内注射或加入25%葡萄糖注射液20ml,1~2/d,缓慢静脉注射。片剂:125mg、50mg。轻症:150mg,重症:300~600mg分3~4次口服。

氟哌啶醇注射剂:5mg/ml。5~10mg/次,2~3/d,肌内注射。片剂:2mg;4mg。治疗精神分裂症:2~10mg/次,2~3/d。

五氟利多。片剂:5mg;20mg。10~120mg/次,每周一次,最大剂量每周不超过120mg。

氯氮平。片剂:25mg;50mg。开始50~100mg/d,分2~3次服,逐渐递增,显效后改维持量。

舒必利。注射剂:50mg/2ml;100mg/2ml。200~600mg/d,分2次肌内注射。片剂:100mg。治疗精神病:开始300~600mg/d,一周内渐增至600~1200mg/d,维持量:200~400mg/d,2~3/d。分2次服用。治疗呕吐:150~300mg/d,分2~3次服。

“师生互动”

课件展示:介绍一病例。某男,30岁。因患精神分裂症,要用抗精神病药治疗。

问题:

1、此病人首选何药治疗?在治疗过程中注意那些问题?服药后,症状好转,但近日来出现肌肉震颤、动作迟缓、流涎等症状,诊断为抗精神病药引起的帕金森综合征。

2、出现了不良反应如何处理?可改用何药继续治疗?

第二节 抗抑郁症药

常用抗抑郁药:三环类(tricyclic antidepressants,TCI)以米帕明为代表。还有四环类及单胺再摄取抑制剂也用于抗抑郁症。

米帕明(Imipramine,丙米嗪)

“作用与临床应用”

正常人服用米帕明后,表现为安静、嗜睡、眩晕、血压稍降,并口干、视物模糊等阿托品样作用,连续用药还可出现思维能力降低和注意力难以集中等。而抑郁症患者连续服药2~3周后,可提高情绪、精神振奋、思维敏捷,出现明显的抗抑郁作用。作用机制主要是抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取,使突触间隙递质浓度升高,促进突触传递功能;另外可提高突触后膜对5-HT受体的反应性,增强5-HT能神经的功能。用于主要各型抑郁症的治疗,对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好,而对精神分裂症的抑郁状态较差;还可用于焦虑与恐惧症;儿童遗尿症等。

“不良反应与用药观察”

1、M受体阻断的反应:口干、便秘、尿潴留、视物模糊、升高眼压、心悸等。2、心血管系统反应:心肌损害、心动过速、心律失常、体位性低血压等。有心血管疾病者慎用。3、中枢神经系统反应:乏力、肌肉震颤。大剂量可致癫痫样发作、诱发躁狂。4、过敏反应极:少数患者可出现皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等。

“注意事项”

高血压、动脉硬化慎用,服药期间忌用升压药、单胺氧化酶抑制药(可增强丙咪嗪的不良反应)。前列腺肥大及青光眼患者、肝肾疾病、癫痫,孕妇均禁用。

其他三环类药物还有地昔帕明(Desipramine,去甲丙咪嗪)、阿米替林(Amitriptyline)、多塞平(Doxepin)等。

氟西汀(F1uoxetine):选择性5-HT再摄取抑制剂,对其他递质与受体作用弱。疗效与三环类抗抑郁药相似,而不良反应少。用于强迫症、神经性贪食症、社交恐怖症、神经衰弱等。

米安色林(Mianserin):为四环类抗抑郁药,对突触前α2受体有阻断作用,抑制负反馈作用,而使突触前NA的释放增多,对抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相似,而较少产生抗胆碱样作用,不良反应常见头晕、嗜睡。

吗氯贝胺(Moclobemide):20世纪90年代开发并用于临床的新型抗抑郁药,为选择性单胺氧化酶-A(MAO-A)抑制药,可影响5-HT和NA的代谢,治疗抑郁症疗效与米帕明相似,但依从性明显优于三环类药物,其不良反应远低于其他MAO抑制药。

“制剂与用法”

地昔帕明。片剂:25mg。开始25mg,3/d。逐渐增大用量,最大量为200mg/d。维持量为100mg/d。

阿米替林。片剂:25mg。抑郁症:25mg/次,2/d,以后渐增至150~300mg/d,分2次服。维持量:50~150mg/d米帕明片剂:12.5mg、25mg。开始25mg/次,3/d。以后递增,极量:300mg/d。小儿遗尿症:5岁以上,12.5mg~25mg/次,每晚1次第三节抗躁狂症药除上述氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症有效外,碳酸锂是典型的抗躁狂药。

碳酸锂(Lithium Carbonate)

“作用与临床应用”

碳酸锂抑制脑内NA及多巴胺的释放,并促进其再摄取,降低突触间隙NA浓度而抗躁狂。现认为锂盐能抑制肌醇磷酸酶,干扰脑内PIP2系统第2信使的代谢,而发挥其抗躁狂作用。碳酸锂对正常人的精神活动几乎无影响,但对躁狂症发作者则可使言语、行为恢复正常,但显效较慢,连续用药3~5天,体内锂才能达到稳定有效水平。主要用于治疗躁狂症,对精神分裂症的兴奋躁动也有效,与抗精神病药合用疗效较好,既可减少抗精神病药的剂量又可缓解锂盐所致的恶心、呕吐等不良反应。

“不良反应与用药观察”

1、用药初期出现恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肢体震颤、口干、多尿等症状。常在继续治疗1~2周内逐渐减轻或消失。

2、抗甲状腺作用,可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿,一般无明显自觉症状,停药后可恢复。

3、中毒使用过量、缺钠或肾小球滤出减少时,容易发生锂盐中毒,主要表现为意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作。为确保用药安全,对服用锂盐患者,应每日测定血锂浓度,当达到1.5~2.0mmol/L时,应立即减量或停药。静注生理盐水可加速锂的排泄。

“制剂与用法”

碳酸锂。片剂:0.25g;0.5g。缓释片:0.3g。躁狂症:从小剂量开始,由0.5g/d逐渐增至1.5~2.0g/d,分2~4次服。维持量:不超过1.0g/d,分2~4次服。

“本章小结”

重点讨论了抗精神病药的作用机制是通过阻断中脑-皮质通路和中脑-边缘系统通路的D2受体发挥抗精神病作用,同时也会对中枢神经系统内结节-漏斗系统通路的D2受体阻断,导致内分泌和代谢的改变;对黑质-纹状体通路的D2受体阻断,导致锥体外系的不良反应。所以临床常用的吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、氯氮平等,抗精神病的作用相仿,主要不良反应也相似,只是强度有差异。抗抑郁药主要是三环类的米帕明,通过减少脑内NA和5-HT的再摄取,治疗各类抑郁症,也有其他抗抑郁药在临床应用。碳酸锂是典型的抗躁狂药,对精神分裂症的兴奋躁动也有效,与抗精神病药合用疗效较好。

(高亦珑)