书城医学药理学
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第26章 抗动脉粥样硬化药

“学习目标”

1、知道抗动脉粥样硬化药的作用、分类。

2、会根据临床症状选药。

3、能正确指导病人用药并会观察病人用药后反应。

“相关知识连接”

动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中常见而重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉发生了非炎症性、退行性和增生性的病变,导致管壁增生变厚,失去弹性和管腔缩小。用于防治动脉粥样硬化的药物称为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化的原因有高血压、高脂血症(常见高胆固醇血症)、吸烟、糖尿病、肥胖。在使用抗动脉粥样硬化药的同时,还要注意一般治疗,即合理饮食;坚持适量的体力活动;合理安排工作及生活;提倡不吸烟,可饮少量酒。高脂血症分为五型:1、I型:三酰甘油特别高,胆固醇。2、II型:三酰甘油正常或略高,胆固醇显着增高。3、III:三酰甘油及胆固醇均明显增高。4、IV:三酰甘油显着增高,胆固醇正常或略高。5、V型:三酰甘油高,胆固醇略高。

“摘要”

动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中常见而重要的一种。各种动脉硬化的共同特点是动脉发生了非炎症性、退行性和增生性的病变,导致管壁增生变厚,失去弹性和管腔缩小。用于防治动脉粥样硬化的药物称为抗动脉粥样硬化药。目前临床用于抗动脉粥样硬化药物主要有以下几类:1、调血脂药。2、抗氧化药。3、多不饱和脂肪酸类。4、保护动脉内皮药。其他抗动脉粥样硬化药—胆汁酸结合树脂。

第一节 调血脂药高脂血症指血浆胆固醇和三酰甘油超过正常水平,而高脂蛋白血症则兼有脂蛋白浓度的升高。

他汀类(statins)为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-conenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制药,是新型的治疗高胆固醇血症的药物。常用药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀。

“作用与临床应用”

他汀类药物在肝脏竞争性抑制HMG-CoA还原酶,抑制肝脏合成胆固醇,使血浆胆固醇明显降低。其作用机制:HMG-CoA还原酶是肝合成胆固醇的限速酶,他汀类药物对该酶的亲和力比HMG-CoA大1000倍,并对此酶具有高度特异竞争性抑制作用,使肝内胆固醇合成减少,引起肝脏LDL受体基因表达增强,使血浆中LDL、IDL清除增加,从而降低血浆胆固醇。对三酰甘油作用较弱,可使HDL-胆固醇上升。降低LDL-胆固醇作用以乐伐他汀作用最强,普伐他汀最弱。

临床主要用于高胆固醇血症为主的高脂血症,是伴有胆固醇升高的 Ⅱ、Ⅲ型高脂血症的首选药。

“不良反应与用药观察”

不良反应少而轻,大剂量使用时患者偶有胃肠症状、肌痛、皮肤潮红、头痛等,少数病人有血清转氨酶、肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停药后恢复正常。偶有横纹肌溶解症(rhabdomyolysis),以辛伐他汀引起肌病的发病率高。

“注意事项”

用药期间应定期检查肝功,有肌痛者应检测CPK,必要时停药。老年人应减量,孕妇及哺乳妇女、活动性肝病者禁用,原有肝病史者慎用。

“制剂及用法”

洛伐他汀。片剂:20mg,40mg。20~40mg/次,1/d,晚餐时服。最大剂量80mg/d。

普伐他汀。片剂:5mg,10mg。5~10mg/次,1/d,晚餐时服。最大剂量40mg/d。

辛伐他汀。片剂:10mg。10mg/次,1/d,晚餐时服。最大剂量40mg/d。

氟伐他汀。片剂:5mg,20mg。20mg/次,1/d,晚餐时服。最大剂量40mg/d。

二、贝特类药(fibrates)

最早应用的是氯贝丁酯(clofibrate,安妥明),降脂作用明显,不良反应多且严重。新贝特类药效强、毒性低,有吉非贝齐(gemfibrozil)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)等。

“作用与临床应用”

1、降低血浆TG、VLDL、LDL含量。激活脂蛋白脂酶,增加VLDL三酰甘油水解,加速VLDL降解,并转化为LDL。抑制肝内合成和分泌VLDL,使富含三酰甘油的VLDL消除加快。

2、轻度升高HDL。降低VLDL后轻度升高HDL。正常时VLDL中的TG与HDL中的胆固醇酯可互换,VLDL减少,胆固醇酯则留于HDL中,导致HDL升高。

3、其他作用。抗血栓、抗凝血和抗炎性作用,共同发挥抗抗动脉粥样硬化作用。

临床主要用于原发性高TG血症,对 Ⅲ型高脂血症及混合型高脂血症有较好疗效,也可用于2型糖尿病的高脂血症。

“不良反应与用药观察”

不良反应较轻,可有胃肠反应,如食欲不振、轻度腹痛、腹泻、恶心等。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象及肝功能异常等。

“注意事项”

氯贝丁酯不良反应多、严重,可致心律失常、胆囊炎、胆石症及增加胃肠肿瘤的发病率。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功能不全患者禁用。

“制剂与用法”

氯贝丁酯胶囊剂:0.25g,0.5g。0.25~0.5g/次,3/d。吉非贝齐胶囊剂:0.3g,0.6g。0.6g/次,2/d。苯扎贝特片剂:0.2g。0.2g/次,3/d。非诺贝特片(胶囊)剂:0.1g。0.1g/次,2~3/d,餐后服。

三、烟酸(Nicotinic Acid)

“作用与临床应用”

烟酸为维生素B族之一,大剂量烟酸降低血浆TG和VLDL,口服后1~4h生效。降低LDL作用慢、弱,用药后5~7d生效,与胆汁酸结合树脂合用,作用增强,加上他汀类药物作用还可增强。升高HDL。临床适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP(a)血症。

“不良反应与用药观察”

用量较大开始常有皮肤潮红及瘙痒,与阿司匹林配伍,反应可减轻。烟酸刺激胃黏膜,加重或引起消化道溃疡,餐时或餐后服可减轻。长期使用可引起皮肤干燥色素沉着或棘皮症。偶有肝功异常、血尿酸升高、糖耐量降低,停药后可恢复。

“注意事项”

消化性溃疡、糖尿病及肝功能异常者禁用。

“制剂与用法”

烟酸片剂小剂量开始(0.1g/次,3/d),逐渐增至1~2g/d,3/d,饭后服。

阿西莫司(acipimox,氧甲吡嗪)

“作用与临床应用”

本品降低血脂的作用比烟酸强,其机制:1、抑制脂肪酸的分解,减少游离脂肪酸的释放,从而抑制三酰甘油在肝中合成。2、抑制VLDL及LDL的合成,并加速LDL的分解。3、抑制肝脂肪酶活性,减少LDL的分解。

临床主要用于 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、型高脂血症、高LP(a)血症及2型糖尿病伴有高脂血症者。

“不良反应与用药观察”

胃肠反应,偶有面部潮红、热感、瘙痒及皮疹等血管扩张反应。

“注意事项”

消化性溃疡病人禁用,肾功能不全者应减量。

“制剂与用法”

阿西莫司胶囊剂:250mg。250mg/次,2~3/d,饭后服。

第二节 抗氧化药普罗布考(probucol,丙丁酚)

“作用与临床应用”

进入体内后被氧化为普罗布考自由基,阻滞脂质过氧化,脂质过氧化物(lipid peroxidates,LPO)的产生减少,减缓动脉粥样硬化的一系列过程。能降低LDL-胆固醇,并改变HDL亚组分的分布。HDL的改变,有利于胆固醇自外周向肝的逆转运,促进黄色瘤消退,但对VLDL、TG影响较小。此外,还具有高脂溶性,结合到脂蛋白中,抑制细胞对LDL的氧化修饰,抑制巨噬细胞对脂质的吞噬,从而阻止动脉粥样硬化病变形成并使之消退,也可明显缩小皮肤及肌腱的黄色瘤。

临床主要用于LDL升高的高胆固醇血症。

“不良反应与用药观察”

常见腹泻、腹胀、腹痛、恶心等胃肠反应。偶见嗜酸粒细胞增多、感觉异常、血管神经性水肿。个别病人心电图Q-T间期延长,不宜用于有心肌损害的病人。

“注意事项”

近期有心肌损害者、孕妇、小儿禁用。

“制剂与用法”

普罗布考片剂:0.25g。0.25~0.5g/次,2/d,早晚餐中服。

维生素E(vitamine E)。维生素E本身苯环的羟基失去电子或H+,以清除氧自由基和过氧化物或抑制磷脂酶A2和氧脂酶,减少氧自由基的生成,中断过氧化物和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的生成。本身生成的生育醌,可被维生素C或氧化还原系统复原,继续发挥作用。能防止脂蛋白的氧化修饰及其引起的一系列动脉粥样硬化病变过程,抑制动脉粥样硬化发展,使缺血性心脏病的发生率和死亡率降低。

“制剂与用法”

维生素E胶囊,10~100mg/次,1~2/d。

第三节 多不饱和脂肪酸类

多不饱和脂肪酸类(polyunsaturated fatty acids,PUFAs),可分为n-3(或ω-3)型及n-6(或ω-6)型PUFAs。

n-3型多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)。

“作用与临床应用”

1、调血脂作用EPA和DHA有明显的调血脂作用,降低TG及VLDL-TG作用较强,升高HDL-C,明显升高HDL2,DHA能降低TC和LDL-C,EPA作用弱。EPA和DHA的调血脂作用与抑制肝脏合成TG和apoB,并提高LPL活性促进VLDL分解。2.非调血脂作用EPA和DHA可取代花生四烯酸(arachidonic Acid,AA),作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体发挥下列作用:①取代AA形成TXA3,减弱TXA2促血小板聚集和收缩血管作用。在血管壁形成PGI3,PGI3仍有PGI2的扩张血管和抗血小板聚集作用。所以呈现较强的抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用。②由于抗血小板,抑制PDGF的释放,从而抑制VSMCs的增殖和迁移。③红细胞膜上的EPA和DHA可增加红细胞的可塑性,改善微循环。④EPA在白细胞可转化为五系白三烯的LTB5等,减弱四系白三烯LTB4的促白细胞向血管内皮的粘附和趋化。临床上主要用于高TG性高脂血症。

“不良反应与用药观察”

一般无不良反应,长期或大剂量应用,可使出血时间延长,免疫功能降低。

“制剂与用法”

多烯康胶囊。每粒0.45g,含乙酯型EPA及DHA70%以上和1%的VE,口服,3~5粒/次,3/d。

第四节 保护动脉内皮药

保护动脉内皮是防治动脉粥样硬化的一个重要途径。目前临床应用的保护动脉内皮主要有肝素、硫酸软骨素A及藻酸双酯钠等。这些药物与动脉内皮有很强的亲和力,能防止血小板、白细胞黏附于内皮,并能中和某些毒素及有害的血管活性物质,从而对动脉内皮有特异性的保护作用,因此具有抗动脉粥样硬化效应。

其他抗动脉粥样硬化药—胆汁酸结合树脂有考来烯胺(cholestyramine,消胆胺)、考来替泊(colestipol,降胆宁),均为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,不易被消化酶破坏。

“药理作用与临床应用”

显着降低血浆总胆固醇和LDL-胆固醇浓度,轻度增高HDL浓度。其作用机制为:口服不吸收,在肠腔内与胆汁酸结合形成络合物随粪排出,故能阻断胆汁酸的肝肠循环。由于胆汁酸重吸收入肝减少,促使肝细胞表面LDL受体数量增加,从血浆中摄取LDL增多,导致血浆LDL-胆固醇浓度下降。临床主要用于胆固醇升高的 Ⅱ型高脂血症。

“不良反应与用药观察”

本品有特殊的臭味和一定的刺激性,常致恶心、食欲减退、腹胀、便秘等胃肠症状。长期应用可引起脂溶性维生素、铁、锌的缺乏。考来烯胺为氯化物形式,故可引起高氯性酸血症。

“注意事项”

可妨碍香豆素类、强心苷类药物等吸收,应避免同时服用。

“师生互动”

在西方现代医学的表述中,本病是属于病因不明的疾病,因此,在选择治疗方案时,通常只能选择以缓解和抑制症状为主的医疗策略。其实从功能上来看,心血管是运输血液和养分的通道,就像一条河流,河流干枯通常有几个原因:源头缺水、水土流失、淤积过多。血管出现问题的原因也无非是毒素过多,这些毒素包括过多的饱和脂肪类、过多的单糖、过多的化学物质等,这些物质在血管壁的沉积,便是血管硬化的开始,有害的物质不断沉积、机体缺乏足够的能力清除这些毒素,便形成了硬化。因此,预防重于治疗,康复的关键在于清除毒素、提高机体的免疫力、修补受损组织。下面是专家对生活的建议:1、补充100毫克胆碱;帮助分解脂肪,并从体内排出。2、补充大蒜卵磷脂合剂;调节脂肪平衡。3、补充钙镁合剂1500毫克;维持血管壁适当的张力。4、补充必需脂肪酸;降低血管压力,降低胆固醇水平,保持血管弹性。5、补充800国际单位天然维生素E;加快受损血管修复,消除斑块。6、补充15000国单位天然类胡罗卜素;清除血管内有害的化学物质及自由基。7、补充1000毫克天然维生素C;清除有害物质,加强机体免疫力。8、补充25毫克天然B族维生素;调节糖类、脂肪代谢。9、补充100毫克辅酶Q10;保护心脏。10、补充天然蛋白质粉3勺;帮助受损组织重建。每个月利用-7天只摄入600-800毫升的果蔬汁,有利于身体加快毒素的清除速度。根据这些需要补充的物质,拟出一份食谱。

“本章小结”

动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。目前临床应用较多的抗动脉粥样硬化药有调血脂药抗氧化药、多不饱和脂肪酸、动脉内皮保护药,其中以调血脂药中的HMG-CoA还原酶抑制药最为重要。HMG-CoA还原酶抑制药明显降低血浆总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),也可使VLDL明显降低,HDL-胆固醇升高,适用于高胆固醇血症。

陈燕田跃平