6月19日7时25分，第一攻击波从栗田前卫编队的3艘轻型舰母上迎风起飞，14架“零”式战斗机、43架“零”式战斗轰炸机、7架“天山”式鱼雷攻击机共64架舰载机组成的突击机群在6000米高空向东直扑过去。
2个多小时以后，美军雷达发现了从西面飞来的日机，距离150海里。米彻尔命令每一架可以起飞作战的“恶妇”式战斗机起飞，截击日本飞机。
地勤人员在航空母舰整个飞行甲板上立刻忙碌起来，蓝衣蓝帽的机械员、黄衣黄帽的滑行信号员、绿衣绿帽的拦阻挂钩员、紫衣紫帽的轮挡员以及红衣红帽的消防员各自散开，准备飞机起飞。飞行员们跨进各自飞机的座舱，身大体魁的“恶妇”在马达的阵阵轰鸣声中腾空而起，在作战情报中心的引导下扑向目标。为了腾出飞行甲板让战斗机降落、加油和补充弹药，鱼雷机和俯冲轰炸机也全部起飞，在特混舰队东侧上空待机。
约450余架“恶妇”式战斗机组成的机群在离第58航母特混舰队70海里空域，遭遇日军第一攻击波。“恶妇”式战斗机抢先升入高空，飞行员们紧紧扣住6门12．7毫米航炮的射击按柄，用瞄准镜对准敌机，居高临下朝着下方稀稀落落的64架日机俯冲。“埃塞克斯”号战斗机中队长布鲁尔海军中校首次点射就让一架“零”式开了花，在这架日机的破片掉入海面之前，布鲁尔又紧紧咬住了另一架“零”式战斗机。日军舰载机像树叶一样哗哗地往下落，数架侥幸未被击落的日机飞临李海军中将的战列舰编队，舰队顿时巨炮齐鸣，装有近爆引信的空爆炮弹立刻将中太平洋的碧海染成了黑色。总算有一架“零”式战斗轰炸机在被击落前，将一颗250公斤航弹扔在“南达科他”号战列舰上，但战列舰的战斗力丝毫没有被减弱。日机第一攻击波仅有26架飞机返回母舰，而美军只损失了1架飞机。
第一攻击波出发后半小时，48架“零”式战斗机、13架“彗星”式俯冲轰炸机和27架“天山”式鱼雷攻击机在2架搜索机的引导下，组成了更大规模的第2攻击波，它们从“大风”号、“翔鹤”号。“瑞鹤”号航母升空后，成编队向东进击，很明显，这个日机群的指挥官从无指挥大编队作战的经验，竟带领机群朝栗田前卫编队的上空飞去，造成海面上的战列舰、巡洋舰开炮误伤了己方的6架飞机。10时40分，“猎杀马里亚纳火鸡”式的空战开始了，美军飞行大队长麦坎普贝尔海军中校身先士卒，第2次投入战斗，他一次次冲入“彗星”俯冲轰炸机队列，一举击落4架，直至把炮弹打光。“恶妇”式战斗机占据了绝对优势，只要有一架日机企图带领几架飞机冲出队列，“恶妇”式战斗机飞行员就会像牧童那样，把它们重新赶回机群里，防止日机散开。
“嗨，这真像古代捕杀火鸡啊！”
一位飞行员欣喜若狂地叫起来，无线电里充满了乱哄哄的狂叫和咒骂声，警告和鼓励战友的喊声。
大约有20余架日机顽强地突破了“恶妇”式战斗机的重重包围，但是刚一接近战列舰群就被防空火网收拾了。
两架“天山”式鱼雷攻击机勇猛地扑向美环形舰阵的中心，即李海军中将的旗舰“印第安纳”号战列舰，对准其巨大的舰身射了鱼雷后，随即便被炮火撕成了碎片，日机飞行员至死都未看见两条鱼雷均偏离了目标。
就在这同一时刻，又一架“天山”式突入“印第安纳”号右舷，但是未能投下鱼雷就被击中起火，燃烧的日军攻击机带着桔黄色火焰猛然撞向战列舰舷侧，炸裂的飞机破片击中了正好在附近甲板上的5名舰员，“印第安纳”号右舷留下了重重的擦痕。
11时50分，6架日军“彗星”式舰载俯冲轰炸机突破被美军战斗机封锁的空战区域，向西扑向蒙哥马利海军少将的第2航母特混大队，其中4架对“黄蜂”号航母扔下4颗炸弹，均未直接命中，只有1颗炸弹在“黄蜂”号上方爆炸，引燃了飞行甲板上的一些燃烧弹，造成一场小火灾。另外两架向“邦克山”号航母急剧俯冲，投下了两颗近失弹。炸弹在水中爆炸，弹片击穿了飞机升降机和附近的舰体，引起几处火灾，但立刻被扑灭了。日第二攻击波的128架舰载机损失非常惨重，只有28架飞机返回了母舰。
第2攻击波离舰半小时以后，虽然日军第1机动部队第2大队的“鹰隼”号、“龙凤”号出动引架舰载机组成了第3攻击波，但由于飞行员大多训练不足，造成迷航，只有13架“零”式战斗机、9架“零”式战斗轰炸机和9架“天山”鱼雷攻击队形成了攻击力量。惟一的战果是在“埃塞克斯”号航母90米处投下一颗近失弹，自己却反而丢了几架飞机。
正当日军第2攻击波的舰载机一架一架飞去与美舰队较量时，它们的母舰也快大祸临头了。站在甲板上挥手向舰载机告别的水兵突然惊恐地发现一架潜望镜在汹涌的海面上划开“人”字形浪尾，向“大风”号逼近，并不失时机地在右舷前方5000多米处采用大扇面射击角度，接连发射了6条鱼雷。
鱼雷吐着气泡，冒着一缕轻烟直奔“大风”号而来，只见最后一架飞出甲板的彗星式俯冲轰炸机一个右急拐弯，俯下机头冲向飞窜而来的鱼雷，企图将鱼雷撞爆，可是奇迹终归没有发生。眼看高速航进的“大风”号将5条鱼雷都甩到了舰后，但是终没能躲过射向舰首的第6条鱼雷，鱼雷无情地将右舷前部升降机处炸开一个大洞。
“大风”号不愧是集日本海军造船精粹的装甲航母，右舷大洞被舰员们用饭桌、木板等堵住后又恢复了战斗航行。但不久，婆罗洲的高挥发性原油帮了美军的大忙，鱼雷爆炸后造成前部燃料舱和加油管道破损，大量刺激性有毒燃油蒸汽开始弥漫整个“大风”号。下午2时30分，中雷后又坚持了6个多小时的“大风”号终于发生了惊天动地的大爆炸，继而舰内全部停电，火势越烧越旺，装甲飞行甲板上下弯曲，严重变形，小泽司令长官不得不下令弃舰转移，将舰队司令部移至“羽黑”号重巡洋舰。不一会儿，“大风”号便悄然消失在海底。
祸不单行，从菲律宾海域一直尾随跟踪小泽舰队而来的美军潜艇“刺鳍”号，继“大青花鱼”号击中“大风”号后，盯上了日本“翔鹤”号航空母舰。“翔鹤”号能载机96架，是参加过奇袭珍珠港及珊瑚海海战的老舰。
负责保护这艘航母的日军驱逐舰装备的水下声纳装置十分落后，碰上这样大规模的舰队机动作战，根本捕捉不到美军潜艇移动时微小的声波变化。“速来领取战斗口粮！”已是接近中午，“翔鹤”号喇叭开始提醒忙碌的舰员们。
突然，广播员的声音陡然变得急促而不安：“反潜警戒！”可是已经来不及了，“刺鳍”号在右舷前方只有1500米处射出了鱼雷，海面上立刻出现6条白色航迹，直驱“翔鹤”号。3条鱼雷直接命中右舷，巨爆声此起彼伏，海水大量涌入舰体，舰体严重失去平衡，2小时后，1271名舰员和飞行员随同“翔鹤”号一同葬身于马里亚纳海。战功卓着的“刺鳍”号也不轻松，日军驱逐舰对它进行了长达3个小时的追击，投放了105颗深水炸弹。走运的美国潜艇只是负了点轻伤，好歹逃到了已被占领的塞班岛海岸。
“翔鹤”号、“大风”号中弹后，小泽依然组织起第4攻击波，82架舰载机分别从舰队剩下的“瑞鹤”、“隼鹰”、“飞鹰”、“龙凤”号上出发。但是，日机都未能直接找到美舰位置。一队已准备飞向罗塔岛的日机途中碰巧发现了正在回收飞机的“大黄蜂”号和“邦克山”号，觉得有机可乘，可结果只有一颗炸弹命中，给“邦克山”号造成轻微损伤，而机群则大部被歼。
另一队失去目标的日机扔掉炸弹后，准备在关岛机场弹痕累累的跑道上强行着陆，却被“恶妇”式战斗机逮住机会，49架舰载机30架被击落，其余全部毁伤。
6月19日的海空大战告一段落，转移到“羽黑”号重巡洋舰上的小泽司令长官起初听信返航飞行员夸大其辞的报告，确信第58特混舰队已经受到重创，遂命令第二天黎明时分再度实施航空突击，以求决战。当他查明430架舰载机只剩下了100架时，才意识到自己损失惨重，而且取得的战果也并非那么令人乐观。当天夜晚，小泽决定机动部队暂向西北方向撤退，准备边补给燃料边休整，拟在22日再与美舰队决一死战。
12.大获全胜
当第58特混舰队收回最后一架“猎取火鸡”的舰载机时，天色已黑。斯普鲁恩斯海军上将如释重负，确信日军舰载机已被击溃，遭敌侧背攻击的威胁也解除了。于是，他通知米彻尔作好追击日机动部队的准备。
米彻尔留下哈里尔的第4航母特混大队继续掩护塞班岛和封锁关岛，自己则亲率其他3个特混大队彻夜向南偏西航进。由于对日舰队位置判断失误，因此尽管美军舰队的航速比小泽舰队快5节，但是双方之间的距离并没有缩短。20日上午派出去的侦察机还是没有发现逃跑的小泽舰队，为保障侦察机的起飞和降落，航母不得不数次转向，迎着东风航进，这也耽误了追击日军的速度。
20日下午4时许，第58特混舰队终于等来了盼望已久的报告。
一架巡逻机发现，日本机动部队正在第58特混舰队西北偏西220海里以20节航速向西退却。米彻尔陷入了进退两难之中：若命令舰载机飞这样远的距离去实施攻击，不能保证他们一定能完成任务，况且返航时已是黑夜，飞行员必须在夜暗中着舰，而绝大多数飞行员都没有受过夜间降落的训练；但是如果等到第二天天亮，必然要失掉摧毁敌舰队的最后机会。
“飞机起飞！”沉默寡言的米彻尔海军中将别无选择了，平素有着慈父般心肠、尽量避免派遣飞行员执行冒险任务的他，果断地下达了命令。各航空母舰飞行员待机室内鸦雀无声，飞行员屏住呼吸看着他们的指挥官用6英寸的大字把米彻尔的命令用粉笔写在黑板上：“攻击敌航空母舰！”不到10分钟，三个特混大队的11艘航空母舰上，84架“恶妇”式战斗机、54架“复仇者”式鱼雷攻击机。
51架新式SB2C俯冲轰炸机、26架“无畏”式SBD俯冲轰炸机，共215架舰载机腾空而起，直追小泽舰队而去。
“大和”号战列舰的大型雷达迅速报告了美军机群从东方袭来的可怕消息。小泽的主力舰队加速到24节，不得不扔下了4艘泊船和为它们护航的3艘驱逐舰。日第1特混大队、第2特混大队和第3特混大队最后34架“零”式战斗机临危受命，去迎战优势之敌。轰炸机和鱼雷机也起飞远离了舰队上空，以减少母舰挨炸时的损失。此时太阳已经西沉，正在慢慢接近水平线，再过20分钟，日本舰队就能躲藏在黑暗之中。
“首先攻击日军航空母舰！”美机群指挥官迫不及待地大声命令道，迅速摆脱最后几架“零”式战斗机纠缠的美机群在夕阳的余光下发起了冲锋。十几架俯冲轰炸机从3000米高空轮番向“飞鹰”号中型航母俯冲投弹，一颗炸弹在舰桥上方爆炸，炸裂的弹片彻底摧毁了作战指挥所和防空指挥所，随后4架“复仇者”鱼雷机结队向其右前方旅回，“飞鹰”号急速躲避并展开猛烈反击，乔治·布朗海军中尉的机翼被打飞了，报务员和炮手不得不跳伞逃生，但身负重伤的布朗中尉仍顽强地驾驶着冒着火光的“复仇者”发射鱼雷，一举命中“飞鹰”号右舷机舱，波罗洲原油的挥发性油气和爆炸性瓦斯立即燃起凶猛的大火，“飞鹰”号不久就舰首朝天，开始下沉，而布朗中尉和他的已经不堪驾驶的座机也没有回到他的母舰。“瑞鹤”号大型航母、“隼鹰”号中型航母、“千代田”号轻型航母虽然加足马力闪避逃跑，但仍被击中数枚炸弹，受到重创。
天很快就黑了下来，损失了20架舰载机的空袭机群在投光炸弹和鱼雷后开始返航。一些轰炸机和鱼雷机的油量表已经远远低于满载量的一半，几架损伤严重的舰载机首先坠入大海，接着那些不注意节约汽油的飞行员也随着飞机掉入大海。
一个舰载机分队通过无线电约定，待燃料耗尽后一同降落在海面上。晚上8时，已一片漆黑，返航的第一批飞机即将临空，一直全速西进的航空母舰转而向东迎风航进，准备回收飞机。
返航的飞机在特混舰队上空盘旋，只有个别技术娴熟的飞行员或者运气极佳的飞行员在黑暗的甲板上顺利降落，大多数飞行员则连航空母舰和大型军舰都辨认不清，有些飞机只好在茫茫夜海中迫降，有些飞机则喘着粗气，发动机发出燃油耗尽时那种劈劈啪啪的响声。
米彻尔坐在“列克星敦”号舰空母舰作战室里，默默地吸看烟，凝神沉思，假如他解除特混舰队的灯火管制，可能会暴露目标，受到日军潜艇和航空兵的袭击。然而米彻尔更清楚，航空母舰如果失去了舰载机和飞行员，它就不再是锐利的武器，只能是累赘。大家的眼睛都集中在他们的司令身上，米彻尔转过身来，坚决地命令他的参谋长阿利·伯克海军上校：“开灯！”
航空母舰全部打开了红色桅顶灯，飞行甲板上灯火辉煌，探照灯光柱刺破了夜空，有的军舰还发射了信号弹，令一些飞行员兴奋地感到“好莱坞的彩排、中国的春节和美国独立纪念日赶到一起了”。飞机被命令可在任何一艘航母上降落。有一名飞行员着急得竟不顾“列克星敦”号发出的等待着航的信号，硬是向舰上降落。结果与刚刚降停的6架飞机相撞。有两架飞机争先恐后地在“邦克山”号上降落，造成相互冲撞。甚至有一架飞机把驱逐舰的桅顶灯当作引导员发出的降落信号，干脆利落地降落在驱逐舰旁边的海上。
22时30分，因着舰损失了80余架飞机的第58特混舰队又启程向黄昏追击战的战场方向驶去，当夜和次日一整天都是沿着飞机返航的航线搜索前进，驱逐舰和水上飞机救起了许多落水飞行员。
美舰为援救飞行员不得不低速航行，而小泽舰队是全速撤退，经过6月21日一整天的航行，斯普鲁恩斯下令第5舰队停止追击，向东返航。至此，太平洋战争中的最大一场航空母舰大决战——马里亚纳大海战拉上了帷幕，美第58特混舰队大获全胜。
尽管战后对美第58特混舰队没有全歼日本航母舰队，6月18日夜晚斯普鲁恩斯为掩护登陆地域没能西进、抓住抢先攻击敌航母的战机等等战术问题意见不一，但马里亚纳的大海战仍不失为一场意义重大、战果辉煌的大海战。日航空母舰被击沉3艘，受伤3艘，舰载机430架只残存下70余架。从此以后，以航空母舰和海军航空兵为主力的日本海军不再是太平洋战场上的劲旅。第58特混舰队在马里亚纳大海战中的巨大胜利，有力地支援了塞班岛登陆作战。同时，这一胜利也减轻了麦克阿瑟的西南太平洋部队沿新几内亚-棉兰老岛轴线夺回菲律宾的作战压力。