明军抚顺路主将总兵官杜松，率所部二万余官兵，二十八日从沈阳起行，二十九日至抚顺关。杜松是一员勇健虎将，但刚愎自用，骄傲轻敌，鲁暴无谋，急贪首功。史载：
松，榆林人，守陕西与胡骑大小百余战，无不克捷，敌人畏之，呼为杜太师而不名。被召过潞河，裸示人曰：“杜松不解书，第不若文人惜死。”体创如疹，潞人为挥涕。松方出师，牙旗折为三，识者忧之。李如柏阳洒酒拜送曰：“吾以头功让汝。”松慷慨不疑。临行携杻械自随，曰：“吾必生致之，勿令诸将分功也。”如柏复遣人语之曰：“李将军已自清河抵敌寨矣！”松踊跃向前。（《明史纪事本末》）
杜松欲贪首功，率军先出抚顺关口，头盔似海，刀枪如林，星夜燃火炬，日驰百余里，急度五岭关，直抵浑河岸。杜松执意渡河，诸将请宿营，不听；总兵赵梦麟谏之，也不听；东营将官恳止“竟发怒”（《明神宗实录》内阁文库本，第47卷）。杜松酒意正浓，袒露胸怀，挥舞大刀，裸骑径渡。众将请他披甲，杜松笑道：“入阵披坚，非丈夫也。吾结发从军，今老矣，不知甲重几许！”（《明史纪事本末》）并麾兵而进。先是，努尔哈赤派人在上游筑坝蓄水，至是决坝放水。兵士们都脱衣涉河，“水深没肩”（《光海君日记》第138卷），淹死多人。辎重渡河困难，“尚遗车营枪炮在后”（《明神宗实录》第580卷）。杜松率前锋渡河后，俘获女真十四人，焚克二寨，遂一面疾书报捷，一面策骑急驰，越二道关，至萨尔浒山口，但是，龚念遂营因未能渡河而绕驻于斡珲鄂漠。
后金探骑不断地向努尔哈赤报警。被派往西方的探骑先报：“昨二十九夜，见明国兵执灯火出抚顺关。”（《满洲实录》第5卷）派往南方的侦骑又报：“清河路也发现敌兵。”后金汗向诸贝勒大臣分析错综复杂的敌我态势，认为明军主力一定会先从西面来。八旗军统帅努尔哈赤命令：派兵五百名防守南路；以左翼四旗和右翼二旗共六旗驰向萨尔浒，另右翼二旗驰往吉林崖，“全军向西方”（《满文老档·太祖》第8卷），迎击杜松军。
三月初一日，杜松军驰至萨尔浒。其时，东路刘军虽于二月二十五日出宽奠，但因在涼马佃会朝鲜军，尚在马家口一带行进中；北路马林军二月二十九日出铁岭，也因叶赫兵尚未出动，后金砍树塞道阻滞，尚在途中；南路李如柏军，是日则刚出清河鸦鹘关，且行动迟缓。只有莽勇喜功的杜松孤军突出，驰驱至萨尔浒后，分兵为二：以一部在萨尔浒山下结营；亲自率领另一部进抵吉林崖，攻打界凡城。
努尔哈赤统领六旗铁军冲向明军萨尔浒大营。明军在进抵萨尔浒之先，前军遭遇八旗兵的伏击，后军又受到八旗兵的截击，兵伤马毙，锐气大挫。他们抵萨尔浒后，战车环阵，挖堑树栅，外列火器，旗鼓壮威，准备进行一场厮杀。努尔哈赤令先锋军冲杀。明军放火铳，发巨炮，炸弹爆发，血肉横飞。八旗兵仰面扣射，万矢如雨；铁甲骑军，奋力冲击。在震撼山岳的呐喊中，如风暴，似雷霆，狂扑明军萨尔浒大营。努尔哈赤的军事才能是最善于使用骑兵，铁骑集中于一点，攻陷方阵，突破战线，粉碎联队，驱散步兵，这便是他胜利的秘诀。后金汗的骑涛，纵横驰突，越堑破栅，厮杀蹂躏，所向披靡，一鼓攻下萨尔浒明军大营。
攻下萨尔浒的八旗军，麾师驰援吉林崖。时进攻吉林崖的杜松军，听到萨尔浒营陷的败报，军心已动摇；又遇到从吉林崖山上压下来的八旗兵，士气更颓落。但主将杜松“率官兵奋战数十余阵，欲图聚占山头，以高临下，不意林中复起伏兵，对垒鏖战，天时昏暮，彼此混杀”（《明神宗实录》第580卷）。八旗劲旅从河畔与莽林，山崖与谷地，以数倍于杜松的兵力，将明军团团围住。明军点燃火炬，从明击暗，铳炮打入丛林，野草瑟缩，万木染红。八旗军矢发风落，从暗击明，万矢射向明垒，矢孔沥血，裂口呼叫。明军抚顺路主将杜松，虽眼发火光，左右冲杀，但矢尽力竭，落马而死。据从石洞和积尸中逃生的朝鲜援明杜松军炮手李守良所目击：
贼自东边山谷间迎战，又一阵从后掩袭，首尾齐击。汉兵（指明军——引者）收兵结阵，贼大噪薄之；汉兵亦哈喊齐放，贼中丸中马者甚多。方谓酣战，贼一大阵自山后下压，汉兵大败……贼从山上乱下矢石，我军百余人及汉兵数千皆死。贼四面合围，厮杀无余。（《光海君日记》第138卷）
平原、山岗、河谷、树林都被溃军塞满了。杜松部尸横遍野，血流成河，甲仗山积，全军覆没。《清太祖高皇帝实录》记载：
明总兵杜松、王宣、赵梦麟等皆没于阵，横尸亘山野，血流成渠，其旗帜、器械及士卒死者，蔽浑河而下，如流澌焉！（《清太祖高皇帝实录》第6卷）
杜松萨尔浒之败，明人责咎其有“六失”。其实，杜松悬军深入，长途疾驰，不谙地形，构成己短；而突骑野战，据险设伏，又为八旗军所长。所以，努尔哈赤以众击寡，以逸待劳，以长制短，反客为主，打败杜松而获得萨尔浒之捷。