建康元年（114年），顺帝死，即位的冲帝还是一个襁褓中的婴儿，梁太后临朝。
朝中大臣对梁冀的倒行逆施深感忧虑，而敢于和梁冀抗争的人，惟有太尉李固和太子太傅、大司农杜乔。梁冀为了独揽朝纲，施设毒谋，终于将李、杜二人制于死地。
李固字子坚，汉中南郑人，司徒李邰之子，青年时期常常步行千里求学，其品德才智很有父亲的风范，当时备受舆论的推崇。顺帝时，受公卿推举，上奏疏解释灾异，直论朝政，被拜为议郎。因见大将军梁商以国丈身份辅政，行事柔和，但求自守，不能整顿政务，权力日趋下移，其子梁冀仗势横行，便上书劝梁商急流勇退，以正世风。可惜梁商没能采纳，后来终于导致灭族之祸。顺帝永和年间，李固任荆州刺史，取得了卓越的政绩，不久升任大司农。冲帝即位后，李固被提升为太尉，与梁冀同时辅政。李固身负重任，尽心匡扶国政，对弄权的宦官一概排斥，在人们心中树立了极高的威望。一贯专权善妒的梁冀，由此对李固十分忌恨。
顺帝时，官吏的晋升往往违反国家的规章制度，这也是梁冀把持朝政、徇私舞弊的必然结果。李固参政后，上奏太后，将不称职的100多人免职，引起了这些人的怨恨。他们在梁冀的授意下，罗织罪名，上疏对李固横加诬陷。梁冀意在落井下石，马上将奏疏送给太后，要求将李固下狱审讯。由于太后没有听信谗言，梁冀的奸谋未能如愿。
冲帝在位一年便夭亡了，为了便于操纵，梁冀不顾李固等人的反对，舍长立幼，让年仅8岁的五子即位，这就是汉质帝，质帝年幼聪慧，却不知利害，见梁冀蛮横专断，便在一次上朝时，当着群臣的面，指着梁冀说：“这是跋扈将军啊。”不料这句话送了他的小命。梁冀从小皇帝这句天真话语中体会到未来的危机，想到皇帝幼年聪颖，长大了更无法控制，留下他终成后患，于是逼着宫中侍臣，在质帝的食物中下毒。质帝中毒后，十分痛苦，命人赶紧把李固叫来。李固急忙入宫，询问质帝得病的原因，当时质帝还能讲话，说道：“刚刚吃过汤饼，现在腹中闷热，要能喝口水就不会死了。”水是不能解毒的，但站在一旁的梁冀却惟恐质帝不死，连忙阻止说：“要呕吐，千万不能喝水。”话音还没落，质帝就含冤而逝了。李固伏在尸体上放声大哭，随后便向侍医追问死因。梁冀怕阴谋败露，对李固恨之入骨。
在议立新君时，李固率司徒胡广、司空赵戒，联名向梁冀上书，历数汉室接连拥立幼帝的不幸结局，总结前朝的历史教训，陈述汉朝前代付诸公议的制度，引证近年发生的天灾人祸，让梁冀慎重行事。梁冀找不到其他借口，只好召集三公、二千石以上大臣和列侯商议。以李固、杜乔为首的许多大臣一致认为清河王刘蒜贤明有德行，又属于皇室中最长、血缘最近的人，最适合继承帝位。
在这之前，另一位王室宗子蠡吾侯刘志，准备娶梁冀的妹妹，这时停留在京城，梁冀本想立他为帝。但众人的主张与自己所愿相去太远，心中愤恨失意，却又拿不出更充分的令人信服的理由。中常侍曹腾是梁冀的同党，听说此事后，趁夜到梁冀府中，提醒道：“将军世代为外戚，总理万机，宾客繁多，差错必定不少。清河王为人严谨英明，当真立他为帝，您不久将大祸临头。不如立蠡吾侯，他年幼无知，而且亲上加亲，您可以长久富贵。”梁冀听了这番话，正中下怀。次日重会公卿，梁冀气势汹汹，声色俱厉，胡广、赵戒等人，心存畏惧，纷纷表示：“惟大将军令。”（《后汉书·李杜列传》）。惟独李固、杜乔坚持原有的意见。梁冀厉声说：“罢会！”于是一场议会就这样不欢而散了。李固以为只要众人齐心协力，事情终有挽回余地，又上书劝说梁冀，梁冀更加恼怒，便到太后面前百般构陷，由太后下诏免去李固的官职。搬开了李固这块大石，梁冀便轻而易举地按照自己的意图，拥立蠡吾侯即位，这就是汉桓帝。
一年以后，因为有人密谋另立刘蒜为天子，梁冀便乘机诬告，李固曾为他们制造舆论，将李固收押入狱。因李固门生冒死进谏，太后明白了真相，李固才得到赦免。李固出狱时，京城大街小巷无不高呼万岁，梁冀听到后大惊失色，深怕李固的名望成为自己的祸患，于是将前后两件事加在一起，颠倒是非，上奏太后，终于将李固杀害了。李固的长子、次子亦死在狱中，只有小儿子预先逃走，幸免于难。梁冀将李固的尸体丢弃在街上，下令对于敢接近的入一律治罪。受到牵连而被处死的还有太傅杜乔。这两人向来被梁冀视为仇敌，因此他们的尸体也被放在一起，不许收殓。
起初，益州太守揭发永昌太守刘君世用金蛇向梁冀行贿，事发之后，金蛇被收送杜乔处。梁冀向杜乔借看金蛇，杜乔照章行事不肯给，从此与梁冀结怨。梁冀的小女儿病死，命公卿吊丧，惟独杜乔不去，又增加了梁冀的忌恨。桓帝要娶梁冀的妹妹，梁冀要求用隆厚的礼节迎聘，杜乔又依据以往惯例，表示反对。梁冀让杜乔推举他的亲信为尚书，杜乔又以该人政绩恶劣，不肯信用。杜乔处处触犯梁冀的私欲，在李固被罢免以后，人心沮丧、朝臣敛气屏息，惟有他不屈不挠，与梁冀分庭抗礼，于是朝野上下又把希望寄托在他的身上。等到清河王的案子发起后，梁冀先害李固，然后暗示执法大臣，让他们捏造罪证，弹劾杜乔与李固一同私交作乱者的同党，然后由他自己奏请治罪。梁太后认为杜乔是个忠臣，只免了他的官。梁冀更加气急败坏，派人威胁杜乔说：“早点自己了断，妻儿老小还可以保全。”第二天，梁冀派人骑马到杜乔家门前探听，发现杜乔没按他的意思自尽，便将杜乔抓进监牢折磨致死。
李固、杜乔死后，满朝大臣再没人敢与梁冀争锋了。梁冀用尽卑鄙的手段，终于达到了独断专行的目的。