景耀六年（263年）冬天，魏国见蜀汉政治腐败、大将不能用事、民生凋弊，国力衰微，乘机大举进攻。姜维早就发觉了魏军的动向，上疏给后主说：“传闻魏将钟会在关中屯兵，准备进犯我国，应派大将张翼、廖化督帅诸军分别防护安阳关口、阴平桥头，以备不测。”
蜀汉区域虽小，但地势险要，凭险固守，纵不能谋取中原，足可以偏安一时。事势无常，或许在长期相持中攻守相易也未可知，姜维的建议，是惟一可行的权宜之计。黄皓惟恐姜维显功，借巫术妖言蒙骗后主说：“我曾问过鬼神，神说蜀汉太平，敌人不敢入侵。”并且告诉后主不要声张。这样一来，姜维的合理对策无法实施，朝中大臣对敌情一无所知。等到钟会发兵骆谷，邓艾进攻沓中，战报传来，朝中上下惊恐，后主刘禅这才依照姜维的建议，派遣张翼、廖化，前去援助两处要隘的守军，但亡羊补牢，为时已晚。邓艾趁蜀军仓皇应战、调度滞缓之机，派出奇兵，取道阴平，从背后突袭姜维的营垒。姜维本来据险力守，正面的钟会大军强攻不下，考虑到大军深入敌国，缺乏后援，粮草接运困难，原想就此还师，而姜维先前的主张，正是料到魏军主帅不敢冒兵家大忌，久留蜀地。由于黄皓深恨姜维，从中捣鬼，给邓艾以可乘之机，致使蜀汉在这次决定性战役中一败涂地。阴平、安阳关口相继失陷，姜维、廖化退守剑阁，救援成都的道路被魏军阻断。已故丞相诸葛亮之子、护卫将军兼尚书诸葛瞻率军拼死抵挡，在绵竹战死。诸葛瞻之子诸葛尚见父亲阵亡，长叹说：“父子荷国重恩，不早斩黄皓，以致倾败，用生何为！”于是冲入敌阵，力战而死。
魏将邓艾一路斩将夺关，长驱直入。蜀汉后主刘禅请降，蜀汉灭亡。
邓艾占领蜀汉后，听人说起亡国的原因，以及黄皓的奸险，便下令将黄皓抓住，押起来等候处斩。黄皓用重金贿赂邓艾部下，竟免于一死。
黄皓这种大奸大恶之人，似乎不应该漏网。而邓艾声言诛杀黄皓，还有一层重要的用意，那就是在刚刚被征服的蜀人心中，树立仁德，以证明自己的军队是惩恶济善的正义之师。假如邓艾真的恨之入骨，黄皓岂能轻易逃脱，倘若他是落在诸葛亮手里，又怎肯让他多活半刻。据说，诸葛亮四出祁山，无功而返，原因就是魏将司马懿用了反间之计，派蜀汉降将入成都制造谣言，借助后主刘禅身边的宦官，从中蛊惑，致使后主生疑，毫无理由地召诸葛亮回国，当时黄皓是否参与其事，虽不可考，但观其一生行事，无不处处损蜀汉以利强敌，最终的恶果与通敌无异。
黄皓作为一个奸邪小人，他之所以能逞其邪恶，有多方面的原因。东汉和帝之后，多为女后临朝，秦以后设置的专管侍从皇帝、出入宫廷、应对顾问的“侍中”、“常侍”等官职，改由宦官充任。那些在后宫服侍皇帝、后妃，出身微贱的奴仆，因此有了掌权的机会。幼小的皇帝成年之后，为了恢复皇权，也依靠身边的心腹宦官，宦官因而受宠，权势日重。黄皓的权欲，正是东汉流毒滋养的结果。到了三国时期，像刘备这样的开国君主，只记得桓、灵时期的惨痛，却没能查明病因，从国家的政治制度上铲除孽根。仅仅依靠君主的圣明，只能防患于一时，根本不能在“万世基业”中做到长治久安。黄皓如此猖狂，也正源于后主的庸弱无能。刘禅最终成为亡国之主，作为宦官的黄皓，是无法推卸惑主乱国的罪责的。就《三国志》中“皓畏允，不敢为非”的情形看；黄皓后来胡作非为，不仅因为他狡诈阴险，同时还因为当时已经没有像董允那样“秉心公亮”（《三国志·董允传》），令小人畏服的直节之臣了。诸葛瞻等人但求自保，听任奸宦误国，以至于身死国灭，为人远逊其父，实在是没有尽到做大臣的职守。抛开黄皓不论，有如此多的历史以及现实的原因，也足以培植出这样一个宦官。这便是前人所说的“养痈遗患”的深刻教训。