收复新疆战事的艰难，犹胜于平定陕甘。新疆位于祖国西北边陲，土地广袤，少数民族众多。天山南部是农业区，天山北部是草原世界。千里戈壁，茫茫荒原，水源寥寥，人烟稀少，没有粮产；沙漠中的绿洲，虽然水美草肥，宜于耕种，但面积小，相互之间相隔甚远。高大的天山山脉横亘新疆东西，成为一座难以翻越的天然屏障。
新疆战事的物质准备，要难于陕甘之战千百倍。出关作战，战线长达数千里，沿途要跋涉沙漠，翻越天山，军粮的筹集和运输都相当困难。左宗棠把主要精力放在了筹粮、筹饷、筹转运之上，尤其重视节兵裕饷。
为广筹军粮，左宗棠分南、北两路加紧采办。北路在归化设“西征采运总局”，在包头设分局，派杨昌浚到马里雅苏台、科布多一带开辟粮源，南路主要指河西走廊甘州（今甘肃酒泉）一带，从1873至1875年，共在这里采粮47. 5万石。左宗棠还利用英、俄两国的矛盾，从俄国购得一批粮食。同时，左宗棠也开始了屯田。他说：“历代之论边防，莫不以开屯为首务。”1874年，张曜率先头部队进驻哈密，就依左宗棠之令关外屯田。张曜军兴修水利，屯垦戍边，每年收军粮几万石。
有了粮，还需要运。关边万里，在地形复杂，交通不便的西北地区，长途运输谈何容易。从甘肃武威至酒泉900里，酒泉至嘉峪关玉门360里，玉门至安西又是200里，再到哈密，一共3000来里。光是安西至哈密的11站路，千里之遥，全是戈壁，一无粮，二无安居之民，三无可使用的骡马，四无可用的车辆。粮要费大力气从远地运到酒泉屯足，然后再费更大的力气更远的地区转输供应。西出阳关，不仅无故人，而且无故道。人粮、驼粮、马粮的沿途消耗是所运粮的2倍。一石粮运到哈密，要耗去两石粮。左宗棠向当地老乡打听，虚心向长途跋涉的商人求教，终于找到了到归化、包头以及宁夏的一些地方去购粮，然后用骆驼运送，走北路，跨草原，直接运往巴里坤，这个近几十年商旅所走之路。为了辗转运送粮食和军火，左宗棠曾一次雇用了5000辆大车、29000峰骆驼和5500头驴骡。
在军需物资的供给方面，左宗棠也做了妥善安排。他在上海设立采办转运局，依靠胡雪岩购运枪炮、弹药，筹借外债；在汉口设后路粮台，转运上海军需；在西安又设一个总粮台和一个军需局。1870年创设的甘肃制造局和1875年建立的兰州火药局，就近为他供应军火。
筹粮、筹运难，筹饷更难。清政府的财政已是艰难竭蹶，要打仗却拿不出钱。左宗棠一年的军费支出约需银800多万两，实际只能收到500多万两。为摆脱窘境，他上书朝廷请求举借外债以充军费。在胡雪岩的斡旋下，1877年终于从英国汇丰银行借到500万两，分7年偿还，以广州、福州、上海和汉口的海关收入作抵押。另外，清政府从户部的海关税中拨出200万两，并命各省限期3个月尽先解银300万两，才解决了军费的难题。
除了以上的准备工作，左宗棠还通过整顿、集训、改善武器装备来提高部队的战斗力，为出征新疆做好了充足的准备。为保卫新疆战争的胜利打下了基础。
1876年4月，左宗棠从兰州抵达酒泉，在这里设置大本营，就近指挥。为了收复新疆，清军在西北地区集结了一百四五十个营，总兵力约7万人，先后投入第一线的计80多个营，近4万人。1876年夏季，左宗棠拉开了驱逐侵略者，收复新疆的战斗帷幕。
左宗棠的大军以刘锦棠部为先锋，在1876年首先向天山北部进兵，同阿古柏手下的白彦虎等人进行了激烈的战斗，夺取了乌鲁木齐及其附近各地。北路告捷后，阿古柏十分恐慌，妄图凭借天山之险负隅顽抗，派精兵屯扎天山的重要孔道、通往南疆的门户达坂城和托克逊、吐鲁番盆地，自己亲自坐镇喀什噶尔。1877年春夏之交，左宗棠部署军队转向南路，迅速攻下吐鲁番、托克逊、达坂等地，重创了阿古柏的有生力量，打开了通向南疆的大门。阿古柏兵败自杀，他的儿子伯克胡里为争夺继承权杀死兄弟海古拉，和白彦虎逃往南疆。1877年，左宗棠的军队在南疆扫除了叛乱分子，占领了众多城池，收复了除伊犁地区外的新疆全部领土。光绪皇帝下诏晋升左宗棠为二等候。
1878年，清政府派崇厚为全权大臣，赴俄谈判收回伊犁问题。崇厚怯懦无能，在沙俄的威胁下，与沙俄签订《交还伊犁条约》。条约规定中国偿付兵费500万卢布，割让霍尔果斯河以西及伊犁南境的特克斯河流域的大片领土，增辟陆路通商路线，在蒙古、新疆免税贸易等。消息传来，朝野哗然，纷纷谴责崇厚卖国。左宗棠上奏说：“武事不竞之秋，有割地求和者矣。兹一矢未闻加遗，乃遽议捐弃要地，厌其所欲，譬犹投犬以骨，骨尽而噬仍不止。目前之患既然，异日之忧何极？此可为叹息痛恨者矣！”清政府遂将崇厚治罪，判为“斩监侯”，改派曾纪泽前往俄国谈判，同时授命左宗棠做打仗准备。
1879年5月，左宗棠以67岁的高龄，带病的身躯，冒着盛夏的酷热，抬着棺材出关，誓与沙俄决一死战。在左宗棠积极备战的支持下，曾纪泽的外交谈判有了进展。1881年2月，双方签订了《中俄伊犁条约》，沙俄同意归还前条约划走的特克斯河谷和通往南疆的穆扎尔山口，但仍占有霍尔果斯河以西地区。一个英国外交官评论说：“中国已迫使俄国做出了它从未做的事：把业已吞下去的领土又吐出来了。”
大将筹边尚未还，湖湘子弟满天山。
新栽杨柳三千里，引得春风度玉关。
这是清人杨昌濬1879年写的一首七绝。这首诗热情赞颂了左宗棠率清军收复新疆的巨大功绩，也讴歌了实现这一壮举的最高统帅左宗棠的爱国主义思想。玉门关外左宗棠率大军栽下的绵延几千里的杨柳，绿叶婆娑，向后人诉说着左宗棠的伟大历史功绩。在以后的5年中，左宗棠曾四次上奏朝廷，要求在新疆建省。左宗棠这一宿愿，在他去世后几个月终于实现了。经过几十年的人间沧桑，新疆建省对巩固西北边防的重要性才被更多的人所认识。
左宗棠青年时代就怀有远大理想，一生忠贞报国。收复新疆，让新疆回归祖国怀抱，是左宗棠为祖国做出的最大贡献。诚如曾国藩所述：“国幸有左宗棠也。”
1881年2月，清政府命左宗棠管兵部事务，授军机大臣兼总理各国事务大臣，后又授两江总督兼南洋通商大臣。1884年，法国侵略军进犯台湾、福建，左宗棠奉命以钦差大臣督办福建军务。1885年7月，他奏请将福建巡抚移驻台湾，以固海防。不久，他再次因病请求引退。8月，在福州去世，享年73岁，朝廷赠太傅，谥号“文襄”。