1941年10月，东条英机任日本内阁首相兼内务大臣、陆军大臣和对满事务局总裁，授陆军大将衔。此前，他发表宣扬法西斯精神的“战阵训”，强调日军士兵“命令一下，欣然赴死”、“不自由应思为常事”。同年11月初，以东条为首的日本政府，在御前会议上通过了对美国、英国和荷兰开战的决定。11月中旬，东条在临时议会发表战争演说，谴责英、美阻碍日本进行侵略扩张，号召国民节衣缩食，叫嚣“一亿国民齐上阵”。临时议会根据东条的要求，通过了38亿日元的临时军费追加预算案。
1941年12月7日，日本联合舰队偷袭珍珠港，太平洋战争爆发；同日，日军根据东条英机的命令，陆续开始对泰国、马来亚、菲律宾、关岛、威克岛、吉尔伯特群岛及香港等地发动进攻。12月8日，美国、英国宣布同日本处于战争状态。
1942年5月，以东条英机为首的日本政府，命令日军联合舰队占领中途岛和阿留申群岛；6月5日，日军在中途岛战役中受到重创，损失大型航空母舰4艘、重巡洋舰1艘、飞机400多架、兵员3500人。
1944年4月中旬，为加强中国大陆日军与南洋日军的联系，东条英机命令在华日军执“一号作战”手令，尽快打通横贯中国的平汉、粤汉和湘桂铁路。这是东条在中国大陆发动的最后一次较大的攻势。同年7月18日，由于日本在与美国的海战中屡遭重创，在侵华战争中连遭失败，东条内阁被迫辞职，东条英机辞去日本首相、陆军大臣及参谋总长职务，退出军政舞台。
1945年8月，日本宣布无条件投降；9月12日，日本头号战犯东条英机自杀未遂，被捕入狱。1948年11月12日，东条英机被远东国际军事法庭以犯有发动战争，侵略别国等罪行判处死刑；12月22日被执行绞刑。