吴佩孚迅速集结兵力，企图凭借长江、汉水固守武汉。部署以陆军第3、第8师和中央第25师等部守备武昌；陆军第14师守备汉阳、汉口；另以湘军残部在沌口、金口，武卫军和河南第10师在阳逻、黄冈，湖北暂编第2师和河南暂编第2师在蔡甸、沙洋，第13混成旅、浚滑游击队等部在汉口附近地区，保障武汉的安全。国民革命军于9月1日包围武昌城。2日，前敌指挥部决定以第4军并配属第1军第2师和第7军第7、第8旅主攻武昌城；第8军继续准备进攻汉阳、汉口；第7军第1、第2旅在鄂城（今鄂州）、樊口遮断吴军长江交通，掩护攻城部队侧背安全；第1军第1师为总预备队，在崇阳待命。由于武昌城墙高筑，吴军防守严密，攻城部队在缺乏周密准备的情况下，先后于3日、5日两次攻城，均未奏效，且伤亡甚重，遂对武昌改取封锁围困。
第8军于8月26日开始在临湘、嘉鱼间陆续渡过长江，9月5日向汉阳发起攻击。吴军湖北暂编第2师倒戈，改编为国民革命军第十五军（刘佐龙任军长），配合第8军作战，6日攻占龟山。第8军第2师攻占汉阳兵工厂，第4师占领汉阳城。7日，第8军第2师渡过汉水，攻占汉口。吴佩孚率残部北逃。第8军主力乘胜追击，至16日相继占领武胜关、平靖关、鸡公山和九里关。国民革命军攻占汉阳、汉口后，武昌已成孤城。
9月中旬，第7军和第1军第2师奉调入赣作战，由第4、第15军和第8军一部继续封锁围困武昌。10月8日，守军第3师师长吴俊卿率部投诚。10日，攻城部队在吴俊卿部接应下攻占武昌城，歼敌2万余人，生擒守城司令、第8师师长刘玉春和湖北督理兼中央第25师师长陈嘉谟。正当国民革命军席卷湘、鄂，吴佩孚军濒于崩溃之际，孙传芳于8月25日在南京召开军事会议，决定从苏、浙、皖调兵10万入赣，会同其驻赣部队2万余人进攻湘、鄂；并令福建督理周荫人部进袭广东，威胁国民革命军后方。国民革命军总司令部为达到占领江西的预定目标，决定对江西转取攻势。
9月上旬，国民革命军分三路进军江西。在赣南，由李济深指挥第2军第5师、第5军第16师第46团和第14军（由独立第1师改编，赖世璜任军长）先于其他方向行动，攻占赣州后沿赣江北上，向吉安方向发展进攻。
在赣西，由朱培德指挥第3军和第2军主力占领萍乡后，连克宜春、万载、分宜，在新喻（今新余）与孙军一部激战三昼夜占领该地后，第3军向高安、第2军主力向樟树方向进击。在赣西北，由程潜指挥第6军和第1军第1师分别克修水、铜鼓，继占奉新和高安。9月19日，第6军第19师乘虚攻占南昌城。孙传芳急从南浔铁路（南昌-九江）沿线和樟树地区调兵反击。由奉新向南昌攻击前进的第1军第1师在牛行受挫，伤亡甚重。第19师孤军苦战三日后，被迫于21日退出南昌。次日，第19师得本军第17师增援，再次攻入南昌，又遭孙军优势兵力围攻，遂于23日突围，撤向奉新地区。
在此期间，孙传芳将其在赣、闽的部队编组为5个方面军，并设司令部于九江，亲自坐镇指挥，计划以一路反攻南昌后，由高安方向进击长沙；一路由武宁越过九宫山攻取湖北通山；一路由武穴渡江攻阳新，在咸宁、蒲圻间截断武昌至长沙铁路，然后北上解救武昌。
9月下旬，国民革命军总司令部组织再攻南昌。
第2军第5师占泰和、吉安，向樟树前进。第14军击溃吉水之敌，向永丰追击。第2军主力在峡江、仁和渡赣江，于十月上旬在新淦（今新干）地区与孙军激战后，占领永泰，继而不战而下樟树、丰城，向南昌推进。在此期间，孙军一部进占湖北大冶、鄂城，一部进抵通山、崇阳，威胁武昌。国民革命军前敌指挥部告急。第7军军长李宗仁为解其危，采取“围魏救赵”之计，率部由阳新迅速潜入赣北，威胁九江、德安，迫孙军西进之师东调，在箬溪地区全歼孙军谢鸿勋师后，于10月3日进至南浔铁路中段德安地区，遭孙军卢香亭等部4个旅抗击，经激战毙俘敌各千余人，占领德安。孙传芳急调南昌、九江和已进入鄂东南的部队反击。第7军被迫撤至箬溪，稍事休整后，再攻德安，终因孤军无援，于7日撤至德安、箬溪间的罗家铺地区，双方形成对峙。与此同时，位于奉新的第6军和第1军第1师强渡修水河，占领永修，遭由德安增援的卢香亭部包围，被迫突围转移至永修西北的白槎。第3军经新喻激战后，10月2日在万寿宫地区歼灭孙军郑俊彦部2000余人。8日进至牛行、乐化地区，又与孙军郑俊彦、卢香亭部遭遇，鏖战至12日，终因孙军不断增援，第3军伤亡甚重，前进受阻。在此不利情况下，蒋中正仍令第2军和第1军第2师于10月11日强攻南昌。由于守军预有准备，凭借坚城深壕死守，并利用夜暗组织反击，攻城部队连攻三日不克，伤亡甚重，被迫于13日撤退。