雍正三年（1725年）正月，隆科多先被解除步军统领之任，六月，内廷又以其子玉柱行止甚为恶劣，革除玉柱的职务，交予隆科多管束。此时，朝廷重臣年羹尧因恃权骄横已经获罪，雍正帝在处理年羹尧问题时借机把矛头指向隆科多，他向在朝大学士人等明说：“此前因隆科多、年羹尧办事勤勉辛劳，朕尝赏给数种御用物品，以示鼓励。今日他二人却辜负朕心，交结专擅，诸事欺隐，命将所赏之黄带、紫扯手、双眼翎俱不许用，所赏之四团龙补服著交人。”
其时，吏部正在议年羹尧妄参他人之罪，吏部前后提出了两个处理意见，而在雍正看来，前议仅罢年职，实为徇情庇护，但后议又过其当，于是认为其中必是隆科多有意扰乱对年案的处理。如此妄为岂非罪加一等，隆科多遂被下都察院议处，削其一等阿达哈哈番世职，但免革公爵，命往凉州、阿兰善山等处修理城池，开垦地亩，并晓谕臣下：“朕御极之初，隆科多、年羹尧皆寄予心腹，毫无猜防。孰知朕视为一德，彼竟有二心，招权纳贿，擅作威福，欺罔悖负，朕岂能姑息养奸耶？”又提醒隆、年二人不要重蹈康熙朝大臣明珠和索额图的覆辙，须痛改前非，方不致自取灭亡。雍正貌似人皆负我，有一副宽容心肠，实则对署理凉州总兵宋可进道：“隆科多如年羹尧一般贪诈负恩，揽权树党，擅作威福”，着重指出他过去虽是你的上级，但这次到你处，对待这种“诳君背主小人，相见时不须丝毫致敬尽礼”。
隆科多这位昔日的“忠臣”“良臣”，因未能恪守君臣之分，触犯了天子凛然不可侵犯的种种有形或无形的权力，必然要遭到皇帝的制裁。倘使他能像同时期的诸多官员一样唯命是从，时常保持如履薄冰、如临深渊的警惕，大可高枕无忧，颐养天年。反言之，当时清朝空前强化皇权，有清一代君主固然“圣明”过于前朝，而臣下却缺乏明代海瑞那样的敢于以死谏言的忠臣，更多的则是浑浑噩噩、唯唯诺诺、不知创新为何物的庸臣。在清代，平庸者尚且难保善始善终，何况隆科多确实有擅作威福的行为，其受命于先皇又应了“功臣不可为”的古训，他的失宠以至放逐，自当不免。
雍正决定在处理了年羹尧之后再论处隆科多。雍正三年（1725年）十二月，朝廷以92款罪状赐年羹尧自裁，不过是重演了一幕封建时代并非罕见的旧剧。接着便是处置隆科多，雍正四年（1726年）正月，隆科多家两个叫牛伦、王五的仆人，挟主人之威勒索受贿于人，此时恰到好处地事发暴露于众，且牵及主人，供出隆科多曾收受年羹尧、总督高世显、觉罗满保、巡抚甘国壁、苏克济、奉天府丞程光珠、道员张其仁及知府姚让等人贿赂的金银诸款。于是牛伦被斩。隆科多被罢去尚书一职，雍正令他去阿尔泰山与策妄阿拉布坦议定准噶尔和喀尔喀游牧地界，然后等候与即将到达中国的俄国使臣会谈。
雍正三年五月，俄国沙皇叶卡捷琳娜一世派萨瓦·拉古津斯基伯爵，以枢密官的头衔，为“特遣驻华全权大臣”，就中俄中段边界及两国贸易问题进行谈判。这个使团是经过精心筹划组建的，配有“中国通”的助手，还有一支包括1300名步兵、100名龙骑兵的军队，另有地理学家、教士及其他官员随行，清廷则指定喀尔喀郡王、额驸策凌以及隆科多为谈判成员。俄国使团从雍正三年九月出发，次年夏天与隆科多等相会于恰克图附近的布尔河。至京，雍正派吏部尚书查弼纳、理藩院尚书特古忒和兵部侍郎图理琛等人与俄国使节谈判。
雍正五年（1727年），拉古津斯基回到布尔河后，继续与隆科多等人谈判。隆科多坚决要求俄国归还侵占的喀尔喀土地，俄使竟以战争相威胁。而此时，隆科多私藏玉牒缮本之事被揭出，雍正降旨询问，隆科多并未据实具奏。朝廷诸大臣请等隆科多谈判完毕再行捕拿议处，但雍正认为勘议边界之事并非无人办理，况且这是最易解决之事，他说：“俄罗斯事最易料理，朕前遣隆科多前去，非以不得不用其人，必须隆科多而使之也，特与效力之路，以赎罪耳，乃其去后所奏事件，不但不改伊之凶心逆心，且并不承认过失，将朕行查之事降匿巧饰，无一诚实之语。”雍正对隆科多的骄恣行为大为反感，于是在六月将隆科多逮捕回京。
雍正五年七月，中俄双方经过30次谈判，签订了《布连斯奇条约》划定了中俄在喀尔喀地区的疆界，清朝为避免纠纷，继《尼布楚条约》划定中俄东段边界之后，此次又划定了中俄中段边界，在一段时期内遏制了俄国对华扩张的野心。俄使在条约签订后，急忙向沙皇报喜，认为新划边界非常有利于俄国，之所以如此顺利解决其原因之一是隆科多的被召回。雍正囿于君臣之间的利害得失，在谈判的关键时刻撤下坚持原则、维护清朝利益的隆科多，无疑是一种失策之举。
同年十月，雍正命诸王大臣就隆科多一案议处。最终以41款大罪公布朝野，本议立即斩决，妻子为奴，财产没收入官，但雍正说：“皇考升遐之日，大臣承旨惟隆科多一人。今因罪诛戮，虽于国法允当，而朕心则有不忍。”便在畅春园外空地上造屋三间，将隆科多永远禁锢于此，其赃银数十万两，从家产中追补抵偿。隆科多的妻、子为人奴，夺其长子岳兴阿一等阿达哈哈番世爵，次子玉柱发配黑龙江当差。雍正六年（1728年）六月，隆科多死于禁所，朝廷赐银一千两治丧，其弟庆福袭一等公爵。隆科多的41款大罪中，大不敬之罪五条，欺罔之罪四条，紊乱朝政之罪三条，党奸之罪六条，不法之罪七条，贪婪之罪十六条。其中“交结阿灵阿、揆叙，邀结人心”，是其党奸罪之一。阿灵阿官至康熙朝理藩院尚书，是遏必隆之子；揆叙是康熙朝翰林院掌院学士兼礼部侍郎，大学士明珠之子，二人皆善交游，在康熙末年均为皇八子胤禩的党人，雍正即位后，以二人“居心险恶，结党营私”，予以夺官削谥或严遣。此处指隆科多与阿灵阿、揆叙相交结，这是昔日的老账重提。
隆科多虽以身陷囹圄免除了斩首之刑，妻子儿女亦得保全，但其长子被革职、次子被发遣戍边，其家产尽被追赃入官，就足以令佟佳氏家族蒙受耻辱，并就此一蹶不振。尤其重要的是，隆科多由高高在上的当朝重臣，仅因皇帝的猜忌和个人意志的转移，而一下变为阶下囚徒，这种从顶峰到深渊的跌落，不是任何人都能够承受的。隆科多得势之际的辉煌与耀眼，更衬托着他失势时的悲惨和凄凉，说明他确实未能得到善终，成为封建帝王掌权当政，而后又轻易丢弃的可悲牺牲品。