亚历山大的传令兵突然飞快地赶来，报告一项最新的消息。原来波斯王大流士三世正率领着大军停留在“叙利亚门”处，那儿离亚历山大所在地只有两天的行程。亚历山大听到这个重要的消息后，立刻和将领们讨论袭击的计划。他把伤残的兵士们留在伊索斯，然后以最快的速度沿着叙利亚南下，用两天的时间赶了一百一十公里的路程。第三天，亚历山大已经十分迫近“叙利亚门”了。
从巴门尼欧在索克伊发现波斯军队以后，已经过了四天的时间，波斯王大流士三世料想亚历山大一定会经过“叙利亚门”赶来的，因此选择了阿其利亚平原作为战场。这里的地形对波斯大军展开作战十分有利，可是等待了一个月之久后，大流士三世有点按捺不住了。
当波斯军队获悉亚历山大在其利其亚患病的消息时都非常高兴，对这次的战役跃跃欲试。即将到来的显然是非常重要的一场战役，两军都摩拳擦掌，急于向对方耀武扬威。这时波斯大军越过了高山，向伊索斯而来。可是亚历山大却掉以轻心，对这么危险的山路缺乏警戒。
波斯军队对亚历山大留下的伤残将士给予非常残酷的报复。这使亚历山大感到非常震惊，他没有想到波斯军队会这么快就出现。他派人到前面去观察波斯军队的阵营，只见波斯军队扎营的地方营火遍野，看来人数的确不少。
亚历山大面对着这个危机，必须拿出一个办法来。只有速战速决、突破现状，才能对自己有利，多一分踌躇就多一分危险，因此亚历山大很快地下定决心，要迎战波斯军队。
伊索斯这个古战场就是现在叙利亚的北部，伊索斯的南方靠近平内拉斯河河畔。波斯军队据大河之险，对防御一方来说是十分有利的。但因为面临大河，使阵容强大的波斯军队很难在这狭小的平原上展开，只得化整为零。这一点对亚历山大来说倒是非常幸运的。
根据史书的记载，在战役开始之前，亚历山大深感不安，不停地向蒂蒂斯女神祈祷。蒂蒂斯是海里的女神，也是希腊英雄奥德修斯的母亲。奥德修斯在他最困难的时候曾经对着大海痛哭，亚历山大自比是奥德修斯，从这一点就可以很明显地看出来。
这次战役，亚历山大能够获胜的原因就在于他所率领的骑兵部队能够英勇作战，发挥出强大的攻击力，因为亚历山大能够激起他们强烈的斗志。从这场战役可以看出亚历山大的个性，他在战场上充分地发挥了他那富有激情的个性。亚历山大的骑兵部队右翼渡河之后，列成楔形的战斗队形，像箭一般地从斜向攻入了平原中央的阵式中，根据波斯军队战列的排法，最高指挥官正好位于中央。
波斯王大流士三世的弟弟欧克萨多利斯以骁勇善战著称，他紧随在波斯王的身旁，保护着国王，勇敢地向敌人应战。可是亚历山大的骑兵部队战斗力旺盛，波斯军队还是不是他们的对手，没有多久的工夫，大流士三世战车附近的护卫士兵已经死伤累累。双方的士兵个个奋不顾身，拼命地厮杀，决心要分个高下。
伊索斯战役，波斯军队并没有占得地利。那是一块细长的海岸平原，受到山势和海洋的天然限制，波斯军队无法展开，因此很容易受到对方的包围。
当时波斯的主力——骑兵部队大约有三万人左右。亚历山大只有七千人而已，但是亚历山大的军队非常迅速与敏捷，他们采取迂回包围的战术，使波斯军队屈居下风。同时亚历山大的战斗部队分左右两翼，作雁行的排列，将重装骑兵和轻装步兵混合编制，同时还有希腊盟军和佣兵部队殿后，以支援前锋部队，亚历山大这种阵式并不是传统的方法，而是最新的战斗队形。
马其顿的步兵向波斯的希腊佣兵进攻，战况非常激烈。晚秋的黄昏战尘飞扬，天色已经愈来愈暗。就在这个时候，马其顿骑兵部队的左翼也向敌军中央攻入，受到两面挟持的大流士三世一看大势已去，只好落荒而逃。波斯王大流士三世充满了恐慌的眼神，与目光炯炯的亚历山大正好不期而遇，短暂对视后，波斯王在马车上猛力挥鞭，飞快地逃跑了。在混乱中发生的这戏剧性的一幕，后来在庞贝出土的图画中被栩栩如生地描绘出来。
波斯王大流士三世已经落荒而逃，亚历山大在后面紧追不舍，约莫奔驰了三十公里，最后波斯王逃进阿玛洛斯山中，亚历山大才勒住了马缰，停止了追击。
波斯军队逐渐土崩瓦解，丧失了国王的波斯大军纷纷作鸟兽散。亚历山大统帅的马其顿军队，取得了这场战役的胜利。