公元前340年，亚历山大刚好十六岁。菲利浦把他叫到宫廷中，希望他能分担国家的重要事务，包括政治和军事的实际事务。这个时候，马其顿和希腊的关系十分紧张。从公元前346年以来，双方一直勉强维持着和平的关系。但是，新的战争终于爆发了，菲利浦带着军队出去作战，国内则由亚历山大摄政，安提帕特罗斯将军留守。在菲利浦远征期间，亚历山大夺得了一个军事基地，并把这块地方命名为“亚历山大城”，用来纪念他第一次的作战成果。两年前，亚历山大的父亲菲利浦也曾经有过同样的作战经历。亚历山大这次发动战争的动机很可能是出于和他父亲互相竞争的心理，喜欢竞争而不肯服输是亚历山大一生功业彪炳的原动力。
马其顿和希腊的对立是彼此战争的最大因素。雅典和底比斯成立同盟联合对付马其顿，因为只有彼此联合才能生存下去。但是菲利浦的战略虚虚实实，使敌人难分真假。
亚历山大十八岁的时候，父亲菲利浦就带他出征。当时马其顿的习俗是国王位居步兵部队右翼的中央，是整个部队的总指挥官，而亚历山大被分配在左翼。
年轻的亚历山大在这些战争中学会了如何部署他的军队，并且断然地实行了许多改革。而这次的战争，以骑兵部队为主力也是一个决定性的关键。亚历山大把骑兵部队和步兵部队的部署予以更换，把整个骑兵部队的攻击力集中在右翼，而把左翼改成步兵部队。右翼的骑兵主力军直接攻击到敌方的主要部队。而这支骑兵的主力军则是由亚历山大亲自率领的。
开伊罗尼亚之战，希腊人已经尽了最大的努力，但仍不幸失败。其中战死了一千人，被俘的也有一千人左右，即使是如此的艰苦作战，仍然难逃惨败的命运！这次战争，最令人惋惜的是希腊城邦的自治以及希腊的自由精神也从此断送了。
战败后，雅典曾经严格地要求战败的将军重新检讨战局，并且追究失败的责任。此外他们还动员了所有年轻力壮的男人，将奴隶和外国人一并在内全部武装起来，就连被希腊人认为最神圣的墓石也被用来做防御工事。他们决心要抗战到底，至少他们认为他们还有完整的舰队，海上的补给不成问题，过去雅典的光荣不能从此一去不复返。
而菲利浦二世同样看到希腊人的坚忍不拔，他觉得与其拥有虚名还不如拥有胜利的实质，这才是战争中的上策。以马其顿的威力，能把底比斯攻击得变成一片废墟，相信敌人也会知道并感到害怕的。但是对于雅典，菲利浦认为还是应该采取宽容的态度，见好就收。如果一直压迫雅典，就会引起希腊人更强烈、更持久的反抗，这样的胜利反而会带来更坏的影响。不如在这个时候和雅典签订停战协约，化干戈为玉帛。此时树敌太多对马其顿而言是不划算的。
菲利浦的政策之一就是将雅典阵亡将士的遗骨送还该国，并且派遣使节直接和希腊诸国讲和。除了亚历山大之外，另外一位大使就是安提帕特罗斯。
菲利浦提出的讲和条件竟然极其宽大，简直超过战败国的想象。因此雅典将它的海上同盟解散，自动放弃博斯普鲁斯海峡的霸权，正式成为马其顿的一个忠实盟国。同时菲利浦也释放了俘虏，让他们恢复自由，而且没有要求他们拿出赎金。依照当时战争的惯例，这可以说是前所未有的恩典了。过去，对战败国的要求和战俘的处理都是非常残忍、暴虐的，和这次相比简直有天壤之别！这给希腊人留下了很强烈的印象。过去底比斯原是马其顿的同盟国，可是在紧要关头它却背叛了马其顿，菲利浦对这种不诚实的行为做了非常残酷的惩罚。现在摆在菲利浦眼前的问题就是怎样处理战后的希腊世界，这是他所面临的最重要的问题。
首先，他认为使希腊世界恢复安定与和平是当务之急，因此他的计划是对于被征服的国家不以一个征服者、霸权者的姿态出现，而采取友好、稳重的温和政策来处理被征服的地区。但是对一向不承认马其顿的斯巴达而言，他还是不愿意这么便宜了它。
其次，他希望在政治秩序上各国能马上步入轨道，使社会安定。菲利浦成了当时的国际盟主，他将希腊世界重新编组成攻守同盟体系。这项新的同盟就像依索克拉德斯宣言所说的，希腊诸城邦都与马其顿订有军事同盟的协定，这个协定就是“哥林多同盟”，这可以说是确保希腊和平的基础。希腊世界的安定和对马其顿帝国的向心力，使菲利浦能够从容地着手东征的准备。菲利浦为东征奠定的坚固基础，使亚历山大在东征的时候能拥有更强大的实力，无后顾之忧。