1945年昆明“一二·一”惨案发生，有四位青年被杀害，另有几十人受伤。当吴晗听到消息后，他和闻一多一起放声大哭，并立即赶到医院去看望受伤的学生。为表达义愤，吴晗除了参加组织罢教、发表宣言以外，还写了《一二·一惨案与纪纲》一文，揭露国民党“正规军，用便衣特务，攻入学校。用美造手榴弹屠杀学生”的罪行。1946年3月17日，昆明各界为四烈士举行殡葬仪式，吴晗、闻一多、楚图南等走在队伍的最前面。吴晗还以陪祭人的身份在墓前发表了演说。
1946年5月4日，西南联大举行结业典礼仪式，北大、清华、南开分别迁回北平、天津。吴晗离开昆明，途经重庆时先后和董必武、吴玉章等中共人士见了面。继之，吴晗由重庆飞到上海，送夫人袁震到医院治病。7月中旬，报上刊出李公朴、闻一多相继被杀的消息，吴晗看了目瞪口呆，昏沉了大半天才哭出声来。但是，吴晗毕竟是个战士，他要用笔来控诉，他边哭边写，墨水、汗珠、眼泪湿成了一片。他先后写了《哭公朴》、《哭一多》、《哭亡友闻一多》、《闻一多先生之死》、《哭一多父子》等多篇悼文，接连在《群众》、《周报》、《民主》、《文萃》和《文汇报》上发表。当时中共代表周恩来也特地从南京来到上海，召开中外记者会，号召文化人士用自己的“笔、口来控诉，以制止这种卑鄙无耻的罪行”。之后，在张君劢家里，周恩来会见了吴晗等人，给吴晗以极大的鼓舞。回到清华大学后，吴晗和朱自清教授一起编辑《闻一多全集》，为闻一多传记作序。第二年他又写了《闻一多的周年祭》。
吴晗回到了北平，住在清华大学西院。不久，北平市民盟的工作便由吴晗主持。吴晗与北平的中共党建立了联系。当时，党交给民盟的任务之一，是团结一批少壮派教授和老教授。吴晗利用他在西南联大和过去在清华上学的有利条件，很快就和钱伟长、孟庆基、沈元、屠守锷等建立了密切联系，和张奚若、朱自清、潘光旦等一些名教授也建立了深厚的友谊。在反饥饿、反内战，以及反对美军暴行的斗争中，北平一些教授发出的宣言、通电、声明中大多是由吴晗参与起草，然后由他到老教授中去征求签名的。像张奚若这样的清华元老，在吴晗的动员下，是次次签名。而清华的另一名教授朱自清每每见到吴晗来访就主动问：“是签名的吧！”然后，看了稿子，写上自己的名字。1947年10月，国民党当局宣布民盟为“非法团体”，勒令解散。吴晗来到北平市民盟，拒不接受解散令，坚持斗争。
这个时期，吴晗还利用教授身份，把一些暴露了的地下党人送到解放区去。1948年“8·20”大搜捕后，吴晗被列入黑名单中，吴晗烧毁了文件，做好了可能被捕的准备。在地下党组织的再三催促下，11月，吴晗和夫人辗转到达了解放区，受到毛泽东和周恩来的接见与欢迎。吴晗将《朱元璋传》一书的修改稿送给毛泽东看。毛泽东认真阅读后提出了一些意见（后来，吴晗在1965年版《朱元璋传》的自序中说，毛主席的这些意见使他“在理论上得到了启发”）。12月，吴晗向党中央递交了入党申请书，第二年1月，毛泽东亲自给他回信，说：“我们同意你的要求，唯实行时机尚值得研究，详情恩来同志面告。”
1949年1月31日，北平和平解放，吴晗参加了人民解放军的入城仪式。之后，受党中央委托，他和钱俊瑞一起接管了北京大学。接着，吴晗又以副军代表的身份，接管了清华大学，并担任了清华大学校务委员会副主任、文学院院长、历史系主任等职。10月1日，吴晗参加了开国大典，他与共和国一起揭开了生命中崭新的一页。
1949年11月，吴晗当选为北京市副市长，又担任北京市民盟的主任委员，另外，他还兼了十多个职务。新中国诞生后的两年间，吴晗一半时间在清华，一半时间在市府。起初，吴晗一心想回归学校，专心教书做学问，但是，党需要他出来工作，经周恩来总理反复说服，吴晗服从了党的需要。政务缠身的他已经没有大块时间可以坐下来专心从事史学研究了，他只能利用夜晚的时间读书和写作。这一时期，吴晗很少写长篇的学术论文，但是却写下许多杂文、评论和札记，还修改或重写了他从前的著作。《朱元璋传》、《投枪集》、《灯下集》、《春天集》、《学习集》，还有已经发表的散文、剧本，以及大量还没有来得及整理、发表的手稿，都是在这样的情况下汇集、写作和修改出来的。因为吴晗是历史学家，他对历史工作特别热心，先后担任《新建设》杂志编委会主任、中国科学院历史研究所指导委员、学部委员、北京市历史学会会长等学术职务。十多年间他将全部精力和热情都倾注在祖国的文化教育事业上。在学术工作方面他主要做了几件事：一是为出版《国榷》所作的努力。历史史籍中有关明朝的《明实录》和《天启实录》中存在错漏字和残缺不全的问题，而谈迁的《国榷》是明末清初有关明史的一部较好的著作，《国榷》因为没有印本流传，知道的人很少。新中国成立后，吴晗联合一部分学者创议出版这本书，他到处奔波，亲自和中华书局联系。当中华书局出版这部著作时，吴晗特地写了《谈迁与国榷》一文，他说：“想望了二三十年，如今头发都白了，在解放了的祖国，在党的整理文化遗产的正确方针下，中华书局排印了这部六大厚本五百万字的大书，怎能叫人不高兴，不感激，不欢欣鼓舞！”
第二件事是主持标点《资治通鉴》和绘制《中国历史地图集》。1954年，在全国人民代表大会期间，毛泽东亲自找到吴晗，要他主持改绘杨守敬的《历代舆地图》（后改名《中国历史地图集》）和主持标点司马光主编的《资治通鉴》。吴晗接受任务之后，很快就主持成立了有范文澜、翦伯赞、侯外庐、向达、顾颉刚、尹达、刘大年、黎澍等人参加的标点《资治通鉴》和改绘杨守敬地图委员会，又亲自主持成立了这两项工作的工作小组，他主抓组织领导工作。
第三件事是在发掘整理和保护首都文物方面。吴晗认为考古资料“是最可靠的历史资料”。于此，他付出了很大的努力。北京戒台寺、雍和宫的修缮，古代冰川遗迹，以及国子监内的碑林等有历史价值的文物古迹的保护，都有他的心血。1956年，他与国内几位著名学者联名上书国务院，要求发掘十三陵的长陵，后经过协商，决定先发掘定陵。吴晗对这项工作高度重视，对发掘所需的人力组织、经费落实等都亲自过问，还不时跑到工地上去察看。定陵的发掘成功和定陵博物馆的建立，吴晗是有很大功劳的。
吴晗在史学工作方面的另一个突出贡献就是普及历史知识。早在30年代，吴晗就计划编一套通俗生动的历史小丛书，并拟定了几十个题目。但由于当时环境不允许，这个宿愿一直没有实现。1958年秋天，吴晗重提这个宿愿，他亲自约请有关专家组成编辑委员会，亲自组织写作队伍，还自告奋勇担任丛书的主编。他不但自己带头编写，还亲自审阅小丛书的稿本。1959年，《中国历史小丛书》第一批选题由中华书局出版。该书出版后，受到广大读者的热烈欢迎，几年之中出版了一百五十种小册子。周恩来同志热情地支持这项工作，亲自指示要吴晗再主持编写一套《外国历史小丛书》。这两套小丛书以通俗易懂的形式对广大人民群众进行历史知识和爱国主义的普及教育，深受读者的喜爱，收到了良好的社会效益。直到多年以后还为人们所称道。吴晗对发展祖国的文化事业满腔热忱，还勇于承担并不属于他分内的工作。虽然他不是地理学者，但他却毫不推辞地出任了《中国地理小丛书》的主编。他说自己是“好事之徒”，是“好社会主义事业之徒”。