幕末维新史上精神层面的最大危机，出现在庆应元年（1865年）
这年闰5月，萨长联合的政治基础形成。因此可以说，这是布下了讨幕战略的第一颗棋子。幕府的崩溃，在物理层面已无法避免。
然而，自诩天地无穷的日本民族的精神层面和道德层面，此时却是混乱异常。
毫无疑问，当时全日本的志士倾尽生命去拼搏的是“勤皇”他们挺身而出，坚信为了勤皇就必须倒幕。
然而，耸立于勤皇中心的主上，其大御心中绝无“倒幕”二字……
不仅如此，事实上，对于和宫的夫君、年轻的将军家茂，主上寄托了无限的钟爱与期待。
要是志士们知道了这一事实，或许历史又将发生改变。无论在何种场合，都绝不允许违背天皇的意志而行动。这是日本民族的传统。
哪怕身为子民的志士，与作为子民之父的主上在意见上存在差异。
在没有确认子民之父的主上意志的情况下，身为其子的子民便开始将忠心倾注于倒幕了。
空前的悲剧如巨浪滔天，如果不付出惨重的牺牲便无法平息。
然而，在这一巨大的牺牲面前悲惨地倒下的第一人，竟是将军家茂本人！
如前所述，家茂于萨长达成密约的闰5月21日的第二天，即5月22日抵达京都入宫，奏请再征长州。当夜，家茂入住施药院。
第二天（23日）移住二条城，25日又暂入大阪城商议军情。
此时的最大军情莫过于“再征长州”实际上，与其说“再征”不如说是在大军不动的情况下劝说长州听从幕府之命，以保全颜面。
但长州对此根本不予理睬。萨长联合，必倒幕府，出于如此的自信而达成了密约，因此他们已改变目标，要将家茂逼入绝境。
在这个意义上，和宫的夫君家茂成为了双重悲剧枷锁缠身的时代悲剧的主人公。
和宫下嫁之时，他被迫严格与主上约定“攘夷”征伐长州，也是因实施攘夷而起。
同为庆应元年的闰5月，英国公使帕库斯来到日本，与美国、法国、荷兰三国公使商议后，决定联合向幕府施加强压。
四国外交使团强烈要求开放江户与大阪的市场，进而要求开放新澙与兵库的港口。
“若与幕府交涉无果，我们就直接去京都谈判！”
他们知道批准条约的障碍在于朝廷，于是派遣四国军舰从横滨前往兵库，以显示强硬的姿态。
于是，幕府的真实意图已不在征长，而是打着征长的旗号进京，请求朝廷敕许开国。
9月12日，根据英国公使帕库斯的提议，英、美、法、荷四国的9艘军舰离开横滨驶向大阪。16日，这只恫吓舰队进入兵库港。进而在9月17日，又有两艘英国军舰抵达大阪，威胁说若不敕许条约绝不退兵。
施药院：当年圣德太子根据佛教慈悲的教意，于推古天皇元年（593年）前后建立，种植药草，救济伤者及病人的社会福利性场所。
大阪城内的混乱可想而知。幕府只好表示：
“请再等候七天，其间敕许或将下达。”
并派京都所司代松平定敬于第二天18日将外国军舰停靠兵库之事上奏朝廷。京城的空气顿时一片紧张。
身在大阪城内的将军家茂与和宫一样，这年都是20岁。又过了一天，19日，这位年轻的将军接到了法国公使莱蒙·罗歇写给老中的内容出人意料的信，显得一脸茫然。
信的大致内容是：
若幕府决定征长，各国可代为举兵……
这位莱蒙·罗歇不像英国公使帕库斯那样咄咄逼人。为与帕库斯相对抗，他有意向幕府示好，之后还多次提出各种援助的希望。但对于家茂来说，这种好意却被当作了是一种圈套。
他们终于开始插手日本国内的纷争了……
同样的手段已在印度、大清国及越南等国使用过。现在，这支侵略的魔手终于伸向了日本……
就在将军对法国公使的来信惊诧不已时，英国公使帕库斯又提出了要求。
“萨摩和长州已遣密使前往英国内定开港。然仅幕府自身坚持锁国，对此深为不解。是否真是朝廷持反对态度？我们坚决要求速往京都，与朝廷直接谈判，对此进行确认。”
帕库斯暗示说，此番之所以派遣四国军舰来到兵库，威胁幕府，其背后也是应了萨长两藩的请求。
萨长两藩为了倒幕已与外国势力联手，他们意欲何为……
正因为为了国家利益，才需要努力克服各种苦难。然而勾结外国势力介入国内纠纷，最终结果只能使国家支离破碎……
9月20日黎明前，将军家茂下定决心亲自入宫，把自己的苦衷上奏主上，以寻求善后之策。