嘉靖七年（1528）六月，完成《明伦大典》的纂修，对议礼作出权威性的总结，并定议礼大臣之罪：杨廷和为罪之魁，革职为民；毛澄病故，削生前官职；前阁臣蒋冕、毛纪，前吏部尚书乔宇，前礼部尚书汪俊俱已致仕，各予革职，冠带闲住；前刑部尚书林俊革去生前职衔；前吏部侍郎何孟春、前吏部文选郎中夏良胜发原籍为民，等等。
兴献王称帝，需要立庙奉祀。嘉靖四年（1525），在太庙旁立世庙，后改献皇帝庙。到嘉靖十七年（1538），才奉兴献帝入太庙，称睿宗。为了将睿宗配享上帝，把太宗朱棣的庙号改为成祖。另外，在嘉靖九年（1530）还发起了天地分祭或合祭的讨论。将近四百名官员发表了意见。给侍中夏言主张分祭，与世宗意见相合，成为定论，于是在京师分设天坛、地坛。
世宗对议礼似乎有特殊的嗜好，议礼成了嘉靖朝政治的一大特点。杨廷和等奉迎世宗之初，想到外朝完全不能限制武宗，因而希望通过登基仪、议皇考等一系列事件来加以制约皇帝。结果却适得其反，一批议礼的下层官僚很快取代前朝老臣，成为决策人物，张璁、桂萼、方献夫以及夏言先后入阁，熊浃、黄绾、席书、霍韬、黄宗明等升任尚书、都御史或侍郎。在这个意义上说，议礼不仅仅是对封建礼法的争论，而且是权力的争夺和重新分配。
朝中出现了议礼派与护礼派的对立，由于嘉靖皇帝的支持，议礼派的队伍也在不断扩大，双方的斗争也日趋激烈，经过几回合的你来我往，终于爆发了“血溅左顺门”事件。由于议礼派逐渐占据上风，护礼派群臣决定集体向皇帝进谏，于是包括九卿二十三人，翰林二十人，给事中二十一人，御使三十人等共二百余人的庞大队伍，集体跪在左顺门外，哭声，喊声震天，嘉靖皇帝派人将为首的几为大臣押入监狱，群臣情绪更加激愤，左顺门前出现骚动，世宗皇帝杀心顿起，将一百三十四人逮捕，八十六人待罪，一时间锦衣卫从四面八方围来，左顺门前血迹斑斑。左顺门事件以皇帝的胜利，护礼诸臣的失败告终，嘉靖帝终于如愿地将父亲追尊为睿宗，并将神主入太庙，跻在武宗朱厚照之上。这次事件致使许多正直的大臣或死或引退，而佞臣却乘机窃取了朝政大权，使弊政重兴。通过这件事，嘉靖皇帝不仅实现了追封自己父亲为皇帝的愿望，而且树立了新皇的威信，开始了他的专制统治。
所谓“嘉靖新政”，指嘉靖前期整顿朝纲的措施。这应当从杨廷和主持朝政时说起。他在几十天的时间里，不但消除了江彬这一隐患，还革除了专为皇帝私人开设的店铺，遣散豹房番僧、少林僧、教坊乐人、四方进献女子，停止京师不急工务，把武宗行宫中金银收归内库，裁汰锦衣诸卫、内监局旗校工役，减少漕粮，罢斥恩幸得官者。仅裁革冒滥职员十四万多人一项，每年就省太仓粟二百五十万石。连世宗后来也承认：“此杨廷和功，不可没也。”杨廷和被除，却没有否定他采取的一些措施，甚至还扩大了整顿的范围。张璁、桂萼、霍韬等人就整肃朝政发表过一些更为深刻的意见。
世宗从正德朝接受的最主要的教训就是防止宦官权力的膨胀。他撤回天下镇守内臣，基本不曾再设；宦官犯罪，则鞭挞至死，陈尸示戒。这并不是说宦官在政治舞台上丧失了作用。在某些问题上，甚至于对辅臣的评价，世宗都仍受到宦官的影响。严嵩与夏言的斗争，在一定程度上就是由宦官所进之言决定胜负的。
明代皇帝有别号自武宗始。世宗的别号很多，都离不开真人、真君、帝君之类，短者如“雷轩”，长者如“太上大罗天仙紫极长生圣智昭灵统三元证应玉虚总掌五雷大真人玄都境万寿帝君”，可见其对道教的迷信。
世宗曾与大臣们讨论宗教问题。霍韬说，僧道盛者，王道之衰。方献夫说，尼僧道姑，有伤风化，应将现在者发回改嫁，以广生家。世宗认为他们的意见都很正确，也发过“天下僧道无度牒者，其令有司尽为查革”的诏令。但他不是要取消道教，而是要把道教变成更皇家化、更贵族化的宗教。
世宗入宫后不久，便与道教结缘。嘉靖二年（1523），太监崔文等在钦安殿修设醮供，请世宗拜奏青词。接着，召江西龙虎山上清宫道士邵元节入京，专事祷祀，封为真人，统辖朝天、显灵、灵济三宫，总领道教。并给邵元节的最高礼节是拜礼部尚书，赐一品服。另一个真人陶仲文则加少师兼少保、少傅，位登三孤。
嘉靖二十一年（1542），即壬寅年，宫中发生事变。十月，世宗宿曹端妃宫中，险些被宫女杨金英等合谋勒死。史称：世宗“性卞，待宫人多不测。”此后，世宗移居西苑永寿宫，“不复视朝，惟旦夕事斋醮”，一心一意追求长寿去了。时章奏有前朝、后朝之说。前朝所入者，诸司衙门的章奏，方士杂流有所陈请，则从后朝入。
由于沉湎于斋醮之中，以“清心寡欲”戒，世宗对后妃的感情淡漠。元配陈皇后，孕中逢世宗震怒，惊吓而死。第二任皇后张氏以“不顺不敬不逊”废。第三任皇后方氏，在处置“壬寅宫变”时，不但杀了与事宫女杨金英等，还杀了世宗所宠爱的端妃曹氏和宁嫔王氏。世宗对此一直记恨在心。嘉靖二十六年（1547），宫中失火，方皇后被烧死。
世宗因迷信道教对诸子也日益疏远。庄敬太子死后，他把成婚的裕王朱载垕、景王朱载圳都迁到宫外居住，并且迟迟不肯再立太子。到了晚年，“讳言储贰，有涉一字者死”，“惑于二龙不相见之说，凡裕邸喜庆，一切不得上闻”。朱载垕生皇孙不敢奏闻，不敢剪发。“一日，有宫女最幸者乘间以闻，上怒而谴之。宫中股栗，莫知所为”。因世宗崇信道教，嘉靖朝有相当一批官员投其所好，并藉此晋升。做醮事要撰青词。所谓青词，没有实在的内容，要求形式的工整和文字的华丽、吉祥。如宫中有一只猫最得世宗喜爱，死后葬于万岁山畔，碑名虬龙冢，大臣的悼词中称作“化狮作龙”青词内容大抵如此。
嘉靖朝是内阁权势发展的重要时期，从张璁、桂萼开始，阁臣打击异己，傲视七卿、科道诸臣，控制朝政，超过了前朝，但他们大都不得善终。这与世宗权势欲极强，猜忌心很重有很大关系，史载他“威福必自己出”。张璁、桂萼在议礼之争中立有大功，又都有才干。但张璁在八年的时间里，一次罢官，三次致仕，原因是他为人刚强，在改革朝政方面有自己的主张。嘉靖十一年（1532）八月张璁去官，就是因为有彗星出现，世宗怀疑大臣擅政。桂萼在嘉靖八年（1529）一年内就两次致仕，也受到世宗的猜疑。
这一段时期，严嵩势力增长，对官员的任免起了不小的作用。但以上官员的罢免，多与严嵩无干。丁汝夔对“庚戌之变”负有主要责任，他是遵照严嵩的意见办事，杀他肯定不是严嵩的意愿。而万镗与严嵩同科，聂豹与严嵩同乡，唐龙一直与严嵩友善，赵文华虽一度与严嵩交恶，但终是他的义子。另一方面，如王杲被罢，是因为久不肯奉诏买龙涎香。可以说，对朝中大臣的任免，世宗受严嵩的影响是有限的，很少顾及严嵩的好恶，更说不上为严嵩所控制。
明朝方面大员受处罚、被罢官、被杀也不在少数。蓟、辽的总督，巡抚，从嘉靖二十一年（1542）到嘉靖四十五年（1566），有二十七人次受到不同程度的处罚。顺天巡抚张汉，建议大将可专杀偏将裨将，以树军威。此议颇不合世宗的口味，他对身边的大臣都缺少信任感，增强在外大帅的权威又怎能放心？有言官弹劾张汉刚愎，世宗就把他发配到边远的镇西卫。御史陈九德推荐张汉是可用之材，也被斥为民。张汉流放二十年，死于戍所。
南方各省督、抚则多受倭乱的牵累。首先蒙难的是浙江巡抚朱纨。其后，嘉靖三十四年（1555），总督江南、江北、浙江、山东、福建、湖广诸军的南京兵部尚书张经，浙江巡抚李天宠被杀。从嘉靖三十二年（1553）到三十九年（1560），应天巡抚十易其人。彭黯迁南京工部尚书，畏倭寇，不等继任到来便离任而去，被下狱除名。方任丁忧，陈洙才不足，未任。屠大山失事，下狱为民，陈洙谪戍，张景贤考察夺职，赵忻因金山兵变贬官，陈锭罢去，翁大立免职。虽然上述官员的罢免或被杀，基本是事出有因，但同时也反映世宗对官吏的制裁是很严厉的。
与鞑靼、倭寇的战争，是嘉靖朝的两大事件。鞑靼人围攻北京，倭寇骚扰南京，朝野震动。世宗对督、抚官的严厉制裁发生在这种背景下，应当说，在一定程度上制止了形势的进一步恶化。
大明王朝之前的中国历史上，发生过很多下层人针对帝王的造反事件。有国人暴动，也有陈胜吴广起义；有外戚内乱，也宦官专权。然而，让一帮子手无寸铁、柔弱无比的女人造反，朱厚熜开创了历史的先河。