此时，秦国迅速地兼并了魏国的大片土地，迫使魏国屈服之后，把主要兵力指向赵国。当时的燕国也趁赵国虚弱之际趁火打劫。于是，悼襄王二年（前243年），赵王派李牧带兵入侵燕国，攻下燕国的武遂（现在河北省徐水县西北的遂城镇）、方城（现在河北省固安县南）。过了两年（前242），赵王派将军庞煖入侵燕，杀死燕将剧辛。
公元前235年，悼襄王逝世，赵王迁即位。赵王迁二年（前234年），秦大将桓齮(又称樊於期)攻取赵的平阳（今河北省邯郸市磁县东南），武城（今山东省武城西）杀赵将扈辄于武遂，斩赵首10万。公元前233年，桓齮又乘胜进击，率军东出上党，越太行山自北路深入赵国后方，攻占了赤丽、宜安(今河北蒿城西南二十里)，进攻赵的后方，直向邯郸进军，形势危急。赵王迁从代雁门调回李牧，任命其为大将军，率所部南下，指挥全部赵军反击秦军。
李牧率边防军主力与邯郸派出的赵军会合后，在宜安附近与秦军对峙。他认为秦军连续获胜，士气甚高，如仓促迎战，势难取胜。遂采取筑垒固守，避免决战，俟敌疲惫，伺机反攻的方针，拒不出战。
桓齮认为，过去廉颇以坚垒拒王龁，今天李牧亦用此计；秦军远出，不利持久。他率主力进攻肥下，企图诱使赵军往援，俟其脱离营垒后，将其击歼于运动之中。李牧洞悉敌情，不为所动。当赵将赵葱建议救援肥下时，他说“敌攻而我救，是致于人”，乃“兵家所忌”。秦军主力去肥后，营中留守兵力薄弱；又由于多日来赵军采取守势，拒不出战，秦军习以为常，疏于戒备。李牧遂乘机一举袭占秦军大营，俘获全部留守秦军及辎重。李牧判断桓齮必将回救，遂部署一部兵力由正面阻击敌人，将主力配置于两翼。当正面赵军与撤回秦军接触时，立即指挥两翼赵军实施钳攻。经激烈战斗，大破秦军。桓齮仅率少量亲随冲出重围，畏罪逃奔燕国。可见此次大胜对秦打击沉重，而赵得到喘息之机。这就是赵王迁二年（前234）李牧一却秦军。由于秦国着名将领白起的封号是武安君，李牧击退秦军以后，赵王迁说：“李牧是寡人的白起”，因而封李牧为武安君。由此也可以看出赵王迁当时对李牧的倚重态度。此战，李牧在战略上采取避其精锐、击其惰归之策。当得知敌军识其意图，诱其出战，全歼于野时，遂将计就计，用围魏救赵之策，攻其必救。在交战时，又采取正面阻敌，两翼包抄的战术，大破秦军，创造了又一个围魏救赵的典型战例。
赵王迁四年（前232），秦王嬴政再次派秦军入侵，秦军兵分两路攻赵，以一部兵力由邺(今河北临漳西南)北上，准备渡漳水向邯郸进迫，袭扰赵都邯郸(今属河北)，自率主力由上党出井陉（今河北井陉西北），企图拊邯郸之背。将赵拦腰截断，进到番吾（现在河北省平山县南），因李牧率军抗击，邯郸之南有漳水及赵长城为依托，秦军难以迅速突破。李牧遂决心采取南守北攻，集中兵力各个击破的方针。他部署司马尚在邯郸南据守长城一线，自率主力北进，反击远程来犯的秦军。两军在番吾附近相遇。李牧督军猛攻，秦军受阻大败。李牧即回师邯郸，与司马尚合军攻击南路秦军。秦南路军知北路军已被击退后，料难获胜，稍一接触，即撤军退走。这就是李牧再却秦军，是秦、赵两国交战中，赵国最后一次取得重大胜利。由于在肥之战及此战中损失惨重，赵国军事实力丧失殆尽。但此战为赵国赢得喘息时间，获得短暂的稳定。当时韩、魏已听命于秦，尾随秦军攻赵，李牧为此又向南进军，抵御韩、魏的进攻。
赵王迁七年（前229），赵国由于连年战争，再加北部代地地震，大面积饥荒，国力已相当衰弱。秦王政（秦始皇）乘机派大将王翦亲自率主力直下井陉（今河北井陉县），杨端和率河内兵卒，共领兵几十万进围赵都邯郸。赵王任命李牧为大将军，司马尚为副将，倾全军抵抗入侵秦军。王翦知道李牧不除，秦军在战场上不能速胜，遂禀告秦王，再行反间故计，派奸细入赵国都城邯郸，用重金收买了那个诬陷过廉颇的赵王迁近臣郭开，让郭开散布流言蜚语，说什么李牧、司马尚勾结秦军，准备背叛赵国。昏聩的赵王迁一听到这些谣言，不加调查证实，立即委派宗室赵葱和齐人投奔过来的颜聚去取代李牧和司马尚。一直信守“将在外，君命有所不受”，重视独立行事权的李牧接到这道命令，为社稷和军民计而不从，赵王暗中布置圈套捕获李牧并斩杀了他，司马尚则被废弃不用。赵国临战而亲佞臣诛无辜忠诚良将，只过了三个月，到了赵王迁八年（前228年），王翦乘势急攻，大败赵军，平定东阳地区（约今河北邢台地区），赵葱战死，颜聚逃亡。秦军攻下邯郸后，俘赵王迁及颜聚。赵国公子嘉逃代（今河北蔚县东北）称王。秦王赵政二十五年（公元前222年），秦灭代，俘虏公子嘉，赵国最终灭亡。李牧这位纵横沙场的名将最终死在了他所誓死保卫的祖国君臣的手中，其无辜被害，使后人无不扼腕叹恨。
赵国是战国后期的第二军事强国，被秦国灭亡原因中很重要的一条是“用人不信，自毁长城”。前有赵孝成王在长平之役中以赵括代廉颇，造成长平惨败，赵军死45万人，元气大伤；继之悼襄王以乐乘代廉颇，迫使廉颇奔魏投楚，失去良将；后又有赵王迁冤杀李牧，招致赵国最后的灭亡。
李牧是战国末年东方六国中唯一能与秦军抗衡的最杰出将领，深得士兵和人民的爱戴，有着崇高的威望。在一系列的作战中，他屡次重创敌军而未尝败，显示了高超的军事指挥艺术。如果不杀李牧，秦赵还得比一下高低。
战国时期各国的将领的作战对象基本都是各诸侯国之军队，亦即是民族内战，与他们不同是，李牧前半生的主要作战对象是民族外敌，且在与野蛮外族征战中，以最精彩辉煌的方式实现了胜利。因此，李牧有理由获得后世更多的尊敬。
牧为李昙之孙。李昙，字贵远，战国赵国之将，因战功封为柏人侯，死后葬柏人（今河北隆尧西部），遂为柏人也。（见《隆尧县志》）李牧为李昙第三子李玑之子。“李牧者，赵之北边良将也”（《史记·李牧列传》以下引文不注明者均见此传。）李牧作战谨慎，战略不拘于常理，善待士兵，善于韬光养晦，向敌人示之以弱，以战胜敌人获得最大利益为准则。他率军同燕国、秦国作战，多有战功。于海峰先生在太原市出版的《天下武备报》发表《中国历代11位民族英雄》的文章，将李牧列为第一位民族英雄，文章说：“李牧是一个绝不能被忽视的人物。战国时代他是赵国对秦作战最具战功的将军，廉颇赵奢皆不及他”，然而他一生的赫赫功业，主要是对匈奴的战绩上。
李牧常年驻扎在代地（今山西大同一带），防御匈奴。他有权任命地方官史，他将税收集中在军中，作为军事开支，经常杀牛宰羊，犒劳士兵，他亲自教士兵射箭、骑马。谨慎地把守烽火台，加强侦察人员，了解敌情。他为部下制定了规章说：匈奴如果侵入边境来抢掠，应立即进入营垒坚守，有胆敢擅自捕捉俘虏的处斩刑。匈奴每次入侵，烽火台就严谨地举烽火报警，战士们随即进入营垒防守，不敢应战。这样过了好几年，也没有什么伤亡损失。匈奴认为李牧胆小怕事，赵国边兵也认为李牧胆小怕事。赵王责备李牧，他依然故我。赵王怒，召他回京，派另外的人替代了他边将的职务。
在李牧被解除兵权一年多的日子里，匈奴每次侵犯，新将领总是主动出击，结果大多败北，损兵折将，因边境战乱，农民无法耕种，牧民无法放牧，边兵和边民都怀念李牧，希望他重新为边将。赵王也感到非李牧镇边不可，又请李牧出任镇边将领，李牧闭门不出，说自己有病，难于守边关。赵王知道李牧装病，对免去他边将职务有意见。于是赵王强迫他出任边将，统帅军队。李牧对赵王说：“大王一定要任用我，要让我像以前那样做，我才敢接受命令。”赵王答应了他的请求。
李牧到边境，按照原来的法规、号令办事。匈奴好几年一无所得，但人们仍然认为李牧胆怯，守边的士兵经常得到奖赏而无事干，都希望和匈奴作战。这时李牧就准备了经过挑选的兵车一千三百辆，精选出战马一万三千匹，还有曾经获得奖赏的勇士五万人，全部组织起来，进行军事演习，又大力组织放牧，让人们布满原野。匈奴派出小股兵入侵，李牧部假装败逃，丢下一些牛羊和几千人给匈奴。匈奴单于听到这个消息，就派大批军队入侵，李牧从左右包抄反击匈奴，斩杀匈奴十几万部队。这是农业民族战胜游牧民族的成功战例。李牧与匈奴决战只有一次，但仅这一次，就打得匈奴魂飞胆破，十年不敢南下。此战李牧将孙子兵法的智慧发挥到极至，先是连败，丢弃牛羊牧民，将匈奴主力从他们擅长的草原作战引向汉人擅长的长城外围进行决战，并以弱示敌的战术麻痹敌人，接着火速出击，夜袭匈奴大营，把那些在马上纵横的匈奴骑士杀死在睡梦中。此战术杀得匈奴主力几乎全军覆没，几年难于恢复元气。更重要的是，此战又是汉族骑兵和战车协同作战的典范，为以后汉代反击匈奴提供了借鉴。
公元前234年，李牧率赵军击败秦军于宜安，赵王封李牧为武安君。公元前229年，秦国派大将王翦攻赵，李牧率军击败秦军。秦出重金贿赂赵王宠臣郭开，让他在赵王面前散布李牧谋反，赵王中计，派赵葱、颜聚代李牧，李牧不从，赵王派人捕杀李牧，自毁长城，三个月后，秦军攻破赵国都城邯郸，赵国灭亡。
《史记·冯唐列传》载：有一次汉文帝向冯唐称赞战国赵将李齐，并问冯唐知道李齐吗？冯唐说：“作为将领，李齐比不上廉颇、李牧”。皇上说：“根据是什么？”冯唐说：“我祖父在赵国时，任官将帅，和李牧友好。我父亲从前当过代王的丞相，和赵将李齐友好，了解他的为人。”冯唐还说：在李牧为赵将时，“赵几霸”（《史记·冯唐列传》）意思是说，在李牧为赵将时，赵国强盛，几乎称霸天下。冯唐是今内丘县人，李牧是今隆尧县人，两县相邻，冯唐祖父是李牧的好友，冯唐为人刚直，对李牧的评价是真实而中肯的。