由于冯玉祥的部队参加了国民革命，并组织了国民军联军，部队中有不少共产党员，联军的政治部副部长的职务就是由中共党员刘伯坚担任。1926年冬，吉鸿昌奉令率部进驻陕西，这时他已升任为19师师长。在此期间，他也结识了不少共产党人。如他经常和中共党员魏野畴交谈政治形势。魏是中共陕西党的创始人之一，又是国民军联军驻陕总司令部政治部副部长，并任国民党陕西省党部执行委员兼宣传部长、中共陕甘区委委员，负责宣传工作。他以总司令部政治部的名义，选派大批共产党党员到所属各军、师、团、营做政治工作，并在部队中建立中共党组织，秘密发展党员。仅总政治部政治保卫队就有共产党员近百名，有的担任部队领导职务。吉鸿昌就是他进行这些工作的渠道之一，吉鸿昌的19师就有经魏野畴输送来的不少共产党员和革命青年。
1927年4月，国民军联军改编为国民革命军第二集团军，中共党员宣侠文任前敌总指挥政治部主任。他也经常率政工人员在各部队开展政治思想教育工作，宣讲孙中山的新三民主义和三大政策。
吉鸿昌经常和魏野畴、宣侠文交谈，对他们派的政工人员都十分尊重，和他们一起谈心，一同宣讲孙中山的三民主义。一次他对营以上军官的讲话中强调：“今后部队训练要着重于政治思想教育，不能单纯搞一、二、一老一套。没有政治工作，就没有思想基础。”为此，他将政治工作要点编成小册子，印发给官兵记牢。他自己也在床头贴上政治工作的要点，以便经常背诵。
1927年4月12日，蒋介石在上海发动了反革命政变，清党反共。此时冯玉祥态度发生了变化，他到徐州会见蒋介石，参加了徐州会议，决定清党反共。此后，在冯玉祥的第二集团军内大批共产党员被“礼送”离队。而吉鸿昌的部队则没有实行“送客”，并暗中保护了一些共产党员及政工人员。
由于吉鸿昌及19师的威名遭到一些人的忌恨，因此流言蜚语接踵而来。1928年，国民革命军第二集团军总指挥兼山东省主席孙良诚借故取消19师番号，免去吉鸿昌师长之职，并调他到北平陆军大学特训班学习。这期间，吉鸿昌经常与共产党员秘密来往，并借了许多革命理论书籍阅读，明白了不少道理。同年秋，他被任为第30师师长，奉令赴甘肃剿匪。途经洛阳时，吉鸿昌又专门带了原19师中活动过的地下党员及部分进步学生，一道奔赴西北。
吉鸿昌在宁夏致力于开发大西北期间，共产党员李子纯等人到他的部队开展工作，得到他的大力支持。在共产党员的帮助下，他组织了官佐执法队，配合军法处检查部队的军风军纪和群众纪律。他还拿出500元购买图书，创办了拂晓读书会，组织军官学习革命理论和文艺知识，并为士兵编写识字课本。
因冯玉祥在南京国民政府里与蒋介石发生矛盾，遂离开南京到河南辉县。1930年3月，冯、阎、桂三派联合反蒋，即爆发中原大战。吉鸿昌开发大西北的理想成为泡影，也被卷入国民党新军阀的混战，他率部开往豫东作战，曾重创蒋军，打了不少胜仗。但战争终以冯阎失败而结束，冯玉祥下野离开部队隐居。其所部分别为蒋介石收编。吉部被改编为第22路军，吉鸿昌被任命为总指挥、兼任第30军军长、第30师师长。
此时，吉鸿昌看到新军阀混战把人民推向水深火热之中，内心痛苦万分。他的这种心情，在后所写《环球视察记》的序言中表现出来：民国成立以来，“无岁不战，无地不战。民众固极痛苦，官兵亦多牺牲。我也曾摇旗呐喊，身经百战。除躬亲受伤多次外，我的弟弟已战死；我的胞侄已战死；我的最亲爱而可怜的袍泽，因参加战役而死伤者，亦以万数。然一问偌大高价所买何物？实仅不过‘内忧外患，愈逼愈紧’八字，馈遗后死者享受。我除了无限悲痛而外，还有什么可说？”
随着中原大战的结束，1930年11月，蒋介石调集10万大军对中国共产党领导的中央革命根据地进行第一次军事“围剿”，并用9个多师的兵力进攻鄂豫皖根据地。吉鸿昌所部驻扎在豫东南潢川、光山一带。蒋介石派特务冷欣来部队任高级参议，严密监视吉鸿昌，要他进攻鄂豫皖根据地。
蒋介石对异己一贯采取“先与后取”的笼络手段，然后分化瓦解，最后予以消灭。蒋介石的高级特务冷欣对吉就是采用这种手段。他曾秘密地用金钱收买22路军的军官。他还对吉鸿昌施加经济压力，使他连续一两个月收不到部队的经费，经多方奔走，才发给一点菜金和给养费，给部队造成不少困难和纠纷。蒋介石还对吉鸿昌采取武力威胁，将镇压石友三的部队调驻陇海线和平汉线上。吉鸿昌觉悟到投归蒋介石是走错了路，同时认识到22路军进攻苏区是上当受骗。因而22路军与苏区成了无协议式的罢兵休战状况。22路军内的地下党组织根据吉鸿昌的思想转变，安排他到上海会见中共党的负责人。吉鸿昌托病要到上海就医，这一行使他思想有了进一步提高，他十分感慨地说：“我出身行伍，戎马半身，身上受轻重伤二十余处，但这些血都不是为工农大众流的，而是为军阀流了！前半生已矣，后半生当直追。掉进泥坑的人想爬出来真不容易，我是用眼泪和鲜血才找到了‘阶级革命’这四个字的。”
尽管蒋介石一再电促吉鸿昌进攻鄂豫皖革命根据地，但他总是以各种借口，按兵不动。实在拖不下去了，他就密派88旅的一团士兵化装成红军游击队，半夜鸣枪攻打潢川城关，又派部队迎击，然后上报：红军主力逼进潢川，城防难保，无力“进剿”。有时，被迫出发进攻根据地，也是虚打几枪，丢些枪支给红军，兜个圈子回来。
据当时在他的部队中任职的中共地下党员路跃林回忆：光山、潢川毗邻苏区，鸿昌同志在一间密室里指着苏区方向说：“真正的出路在那边，这个仗咱们不能打，如果搪塞不过去，就冲天放枪，做做样子。”
在潢川，吉鸿昌还经常对部下说：“国民党的饭不能再吃下去了，国民党的官也实在做够了。我文官做到省主席，武官做到总指挥，究竟给老百姓办过多少事情？今后必须摆脱这个肮脏的环境，另辟新的生路。”
这时，在上海的党中央军委军政情报部根据吉鸿昌的思想发展，决定派刘仲华通过邓宝珊与吉鸿昌进行秘密联系，策动吉部起义，实行兵变，把部队拉到根据地。邓宝珊曾专程到河南，与吉鸿昌进行了长谈，这更坚定了他率部起义投奔红军的决心。
一次，吉鸿昌在潢川东郊大操场对旅长彭国桢讲：我们的出路前途在那边。他用手指了指革命根据地的方向。
“国将不国，尔速醒悟；
睡狮猛醒，领导民众。”
这是吉鸿昌到光山县巡防时，望着城南仅一河之隔的苏区，心潮起伏，遂在县城的石狮子上写下的几个大字。他走后，当地老石工按字样精刻细镂保存下来。这也是吉鸿昌对他自己发出的强烈呼唤。
1931年5月，吉鸿昌命令路跃林组建游击大队，驻在光山城南河边，对岸就是苏区。其任务是接送来往根据地的人员。此后，吉鸿昌又与鄂豫皖根据地进行联系，几经周折，他终于见到其领导人，临别时他将自己所带“水晶养目镜”等赠给徐海东等负责人。他表态，自己的部队决不进攻红军。
正当吉鸿昌积极与红四方面军联系，并秘密组织部队准备起义参加红军时，突然遇到罕见的大暴雨，部队下不了山，出不了城。这时，蒋介石已得到冷欣密报。待到水退时，蒋介石的嫡系部队汤恩伯、陈诚等十几个师已从湖北开到潢川附近，将吉鸿昌部团团包围。吉鸿昌命令部队集合在潢川城南大操场上，宣布起义，开往苏区。但当即遭到被冷欣收买的31师师长张印湘的反对，33师师长葛运隆害怕到苏区吃苦，不愿意起义，旅长彭国桢虽赞成起义，但不敢公开表态，致使吉鸿昌的潢川起义流产。
蒋介石急派李鸣钟（吉鸿昌过去的上司）前去分化瓦解这支队伍。1931年8月，吉鸿昌的兵权被解除，他被迫离开部队前，暗中对其可靠的下属作了应变的布置。如交给第88旅下面的两个团长各5000元军费，嘱咐他们：“必须时刻小心，见机行事，必要时你们可以把红旗一打，将队伍拉上找徐向前去。”但由于他俩对中国共产党和中国革命形势缺乏正确的认识，并未按吉鸿昌的指示去做。