5月24日，盘踞多伦的日伪军南侵，进占了沽源，察哈尔省的形势日益危急。张家口的军民及各军驻张代表，都认为奋起抗战，刻不容缓。经各界代表决议，立即组成了察哈尔省民众御侮救亡大会，并决议组织民众抗日同盟军，公推冯玉祥为总司令。26日，冯发出通电宣告就职，并派佟麟阁暂代察省主席，吉鸿昌代警务处处长兼张家口警备司令，张允荣代财政厅厅长。全国许多群众团体、社会名流、省市当局、高级将领纷纷致电祝贺和支持。
参加抗日同盟军的部队有察省的地方武装、原防守长城各口的爱国军队、原西北军旧部、方振武在晋南组织的抗日救国军和从东北各地撤退到察省的义勇军等。北平、天津、太原等地的学生也成批参加了。这支抗日武装很快发展到10余万人。
在此期间，吉鸿昌曾写信给宋庆龄进行联系。还写信给在日本的南汉宸，邀他回国参加“察北”抗战。
6月15日至19日，召开了同盟军第一次代表大会。到会军民代表61人。对同盟军的军事政治、经济等方面作出纲领性的决议案。指出抗日同盟军为革命军民的联合战线，旨在外抗暴日，内除国贼，主张武力收复失地等。大会决议组织抗日同盟军军事委员会，推举冯玉祥、方振武、吉鸿昌、宣侠久、张幕陶等11人组成常务委员。
在同盟军没有组织起来以前，日伪军已经侵占了察哈尔省东北部的多伦、康保、宝昌、沽源四县。同盟军成立后，冯派吉鸿昌为前敌总指挥，在张北县以北地区布置防务，防止日伪军继续进犯。同盟军第一次代表大会后，冯对军事又作了新的部署，任吉鸿昌为北路前敌总指挥，邓文为左翼副总指挥，李忠文为右翼副总指挥，率领大军克日北进。为了统一指挥，特派方振武为北路前敌总司令。军事行动计划是先收复察省东北四县，使察省恢复完整，然后再作二步打算。吉鸿昌率领部队不到十天就相继克复了康保、沽源、宝昌三县，军威大振。6月29日，吉鸿昌向总部发出的一个电报说：
“鸿昌等督饬主力军队，三路进攻（宝昌、沽源）。士气沸腾，欢声震地，深足以表示我数万健儿之头可断而志不可夺也。惟塞外荒凉，居民犹复事中古生活，苦鸟惨兔，涕笑人间，幕雁釜鱼，哀鸿遍地。鸿昌等生有限而耻无涯，计有穷而惶未已。誓以一腔热血，努力迈进。与其怕死偷生，而生也痛。孰若赴义以就死，其死也荣。成败而非所计也。……”再度表达了坚定的杀敌决心。
7月1日，吉军收复宝昌。这一仗，俘获甚多，除日伪军官兵外，还捉了敌人雇用的外籍俘虏37名。盘踞沽源的伪军头目刘桂堂，也派人来向吉鸿昌接洽投降，于7月1日通电反正，率领他的部队参加民众抗日同盟军。尚驻沽源之伪军张海鹏之一部遂陷孤立，被抗日军余亚农部击退，毙敌700余人，俘500余人，沽源遂告收复。
吉鸿昌率领大部兵力乘胜向多伦前进。多伦是察省的商业重镇，当地人称之为小上海。日军视之为攻掠察、绥的战略据点，在这一线构筑了坚固的防御工事。
7月4日，吉鸿昌得到情报：蒋介石与日军取得默契，由日方出兵夹击同盟军。5日，吉鸿昌立即召开会议，一致认为必须迅速进攻多伦，以收先发制人之效。7日下总攻击令。决定当夜开始进攻。部队驰往多伦的路上，吉鸿昌即兴作诗一首：
有贼无我，有我无贼。
非贼杀我，即我杀贼。
半壁河山，业经改色。
是好男儿，舍身报国。
吉鸿昌等亲临前线指挥，7日夜彻夜激战，攻克敌两道战壕。8日激战至下午6时，迫敌退入城内。9日拂晓前，敌城外大部分据点被占领。但由于多伦城地坚固，敌火力猛烈，进攻受阻。夜间，吉鸿昌亲临攻城的部队，向战士们说：“我们这支常胜的抗日军，岂能打不下一个小小的多伦城？现在咱们就组织敢死队，我打头！不怕死的举起手来！”吉鸿昌亲率敢死队，勇猛爬城三次，均未成功，伤亡200余人。10日拂晓，又开始猛攻，因日机轰炸，伤亡重。11日，吉暗遣副军带精兵40多人乔装潜入城内。12日晨1时，吉鸿昌指挥全线猛攻，他袒臂冲锋，士气大振，直逼城下。这时，潜入城内的精兵高呼“同盟军进城了”，并四处开枪，使城内秩序大乱，日伪军在惊慌之中向城外溃窜，经过三小时的激战，同盟军由南、西、北三门冲入城内，日伪残部由东门逃走。经五昼夜的苦战，终于收复了多伦。
同盟军攻占多伦的战斗，是日军自从发动“九·一八”事变以来遇到的第一个沉重打击。日军损失惨重，中外震惊，全国各地爱国抗日团体和知名爱国人士纷纷致电祝贺，捐献财物，全国舆论为之一振。
克复多伦当天，冯玉祥曾致电蒋介石。这个电报描述了同盟军察北苦战的情景，同时表达了全军将士誓死收复失地的意愿：
“自上月20日晨出发以来，官兵饮露餐风，食不果腹，阴雨则鞍马尽湿，昏夜则席地幕天。且际兹酷暑天气，多有着皮衣皮帽以杀敌贼者，酸辛惨苦，困难万分。兹幸托全国民众之助，总理在天之灵，虽以饥寒疲蔽之师，挟腐朽窳残之械，而气凌宵汉，志雪国仇，旬日之间，恢复康保宝昌沽源等地，今又继续收复多伦。察省地区，可告完整。惟保察之任务虽尽，而东北四省之失地未复，瞻望河北，犹深惨痛。公等执国家大政，掌百万雄师，兵械之精，何啻宵壤，饷糈之富，更不待言。如蒙慨念东北同胞亡国之痛，废停战协定之约，兴收复四省之师，则祥虽庸患，敢辞鞭镫？否则，惟有自率十万饥瘦之士，进而为规复四省之谋。一息尚存，此志不懈，成败利钝，至死靡他。”
吉鸿昌在横扫察北的时候，始终保有革命的乐观主义，和广大的官兵群众同甘苦，共患难。有一天，他曾骑在马上，一边走一边顺口吟诗道：
“抗日将军真是苦，骑在马上啃苞谷。”
这位统率数万大军的前敌总指挥身上，这时总共只有两个生玉米棒子作干粮。他见跟上来的一位老战友没带干粮，赶忙把另一个棒子分给他。
吉鸿昌对人民群众的疾苦也很关怀。其后部队克复察北各县，在他发往同盟军总部的电报里头，多次提到刻不容缓的战区人民生计问题。7月1日，他从宝昌前线发出的电报写道：
“我军乘夜驻宝昌县城。战后疮痍满地，伤心万状。抚恤救济，惟力是视。”
7月12日，又自多伦发电称：
“此间承只燹之后，十室九空，大军驻集，民何以堪。伏乞指示方略，俾便遵循。临电屏营，无任盼切。”而在6月24日由康保发出的电报，还曾谈到所部“骑兵第三师，于23日在城东剿匪，打落肉票十余名，耕牛七十余头，已饬公安局招领。”一个军事将领能够时刻关心人民的生活，这在当时是很少见的。
当时，吉鸿昌有两匹在同日军作战中缴获的日本军马。有一天，在察北行军途中，遇到两个流落荒野，无家可归的贫苦农民。一个因为缺衣少食，在严冬被冻掉十个手指，另一个右脚的五个脚趾也全被冻掉，身体衰弱，行动艰难。吉鸿昌在同他们攀谈中，了解到这两个人的悲惨身世，便把两匹马让给他们骑，自己和警卫员步行。他同这两个农民一边走一边攀谈，直到驻地。吉鸿昌指着两个残废农民对部队的干部战士说：
“我们时常唱的《国际歌》，开头第一句就是：‘起来，饥寒交迫的奴隶！起来，全世界的罪人！’他们就是被反动地主剥削得饥寒交迫的奴隶，他们就是被万恶的旧社会压弯了脊梁的、苦大冤深的‘罪人’。我们抗日救国，我们干革命，就是为了解放这些奴隶，就是为他们谋利益的。”
吉鸿昌还时常说：“要抗日救国，学习武艺最是重要，艺精胆壮，胆壮勇生，勇生智广，智广渺敌，渺敌则可胜之矣。”他非常痛恨“抗日必亡”的失败主义的谬论。
15日，抗日同盟军与多伦民众在山西会馆召开万人大会，庆祝收复多伦。会上，吉鸿昌宣读了察哈尔民众致前线军民的贺电和冯玉祥总司令的贺电，并向到会的民众和士兵介绍了专程由张家口赶到多伦慰问抗日同盟军的御侮救亡会代表。
25日，在中国共产党领导下，华北御侮救亡会代表大会在张家口开幕，抗日同盟军总部成立了收复东北四省计划委员会，准备进一步收复失地。抗日同盟军高级人员均为该会委员。
然而，面对大好的抗日形势，蒋介石却命令何应钦派重兵大举进攻察哈尔。到20日，进攻的兵力达到18个师。吉鸿昌与抗日同盟军各将领联名发表通电，遣责南京政府的卖国行径。通电说：
“誓以战士之碧血，渲染塞外之秋草……四省不复，此志不渝，愿全国民众共起图之。”
8月上旬，抗日同盟军在日军和国民党中央军的大包围之中，国民党的军队达16师，20多万人，包围大军节节进逼。与此同时，何应钦又从抗日同盟军内部进行收买瓦解，致使同盟军内部发生动摇，加之财政困难。冯玉祥苦于内外形势及个人困难处境，于8月14日不得已而下野，离开张家口。同盟军被分化。
8月7日，中共前委会议决定，以吉鸿昌、方振武名义通电声明反对取消抗日同盟军，表示誓死抗战到底。
通电首先揭露国民党反动军队“如此公然与关东军采取联络之战线，实为世界亡国史中未见之奇迹。振武等在内外夹攻之恶梦中，深痛民族有此不磨之污点，较之四省之失，更为可耻。”继则声称：“振武等在四省沦亡之日，无复偷生之念。正义所在，不辞汤火，光荣之死，甘于鼎饴。全国民众必须了解，同盟军将士无论在任何环境中，即仅余最后之一弹，亦必为抗日而牺牲。富贵不淫，威武不屈，凡我袍泽，危舟共济，认清敌友、判明是非。为国家雪奇耻，为民族争生存，勿自被人陷于不义而已。”重新申述了抗日到底的决心。
8月8日，日寇飞机轰炸多伦和沽源，并向多伦大举进攻。
按照前委的意见，吉鸿昌命令部队分批于夜间撤出县城。多伦的汉、回、蒙各族民众得知同盟军要走，含着眼泪伫立街头送行。汉民捧着大饼、炒面，蒙民牵牛送羊，回民则在清真寺宰了十一头大牛，煮熟后，分五斤一块用毛头纸包好，便于抗日士兵每人一块路上食用。吉鸿昌见此情此景，不由落下泪来。他对送行的群众说：“乡亲们，不要送我们了。鸿昌不能在此保土安邦，怎么能再打扰你们。”说着，执意按每头牛二十元付款。
8月16日，吉鸿昌将新部改称抗日讨贼军。
8月24日，吉鸿昌出席中共河北前委在张北县二泉井村召开的扩大会议。会上成立了抗日同盟军革命军事委员会，吉鸿昌被选为常委。
吉鸿昌、方振武率部队沿热察边境到达北平十三陵、小汤山、高丽营一带，准备东进冀东，在敌后开展游击战争。这时适值潮白河暴涨，又遭到日蒋军的联合堵截，部队在小汤山、高丽营一带与敌人展开了战斗。当时中共北方局指示吉鸿昌寻机将部队带到冀南或者晋察边区建立新苏区。因而突破重重包围的小汤山战斗就具有十分重要的意义。战斗开始时，吉鸿昌亲自动员战士，敌人在我军步、骑、炮配合进攻下乘黄昏仓惶逃走，我军一举攻克服小汤山。经过艰苦卓绝的战斗，部队虽取得一次又一次的胜利，但在日蒋军队的重重包围、日军飞机轮番轰炸、敌军日夜不断的进攻中，吉部弹尽粮绝，终归失败。