1884年，经李鸿章的默许，清政府终于同意了王韬的请求，允许他回到国内定居。这样，王韬结束了长达23年的流亡生活，举家返回国内，并定居在上海。然此时的王韬，已经是一个年近花甲的老人了。
回到了阔别20多年的上海，王韬感慨万千，他吸取了以往“文字贾祸”的教训，更号为“淞北逸民”，并筑屋于淞江之北，以作终老之计。尽管如此，对国家的前途、民族的出路，他仍然时时索绕于心，而未敢须臾忘却。19世纪80年代，西方列强加紧侵略中国，外侮更亟，而清廷却日趋腐朽。1884年到1885年的中法战争，由于清政府的一昧妥协，使得法国“不胜而胜，中国不败而败”。尤其是马江一役，清政府苦心经营多年的福建水师，遭到致命打击，马尾船厂全部被法军摧毁。消息传来，王韬日夜难安，每每念及时事，他“往往愤懑郁勃，必尽倾吐而后快，甚至太息泣下”。在这种情形下，他再也无法安然地过着自己隐士般的生活。他决定不顾环境险恶，继续在上海宣传变法维新，并在《申报》和《万国公报》等报刊上，发表指陈时政、呼吁改革的文章。
1887年，王韬正好60岁。这年，上海格致书院因华董徐寿去世而出现了危机。董事会经反复讨论，决定邀请一位博通中西的学者，主持其事。由于王韬多年来所享有的崇高声望，故而沪上的中西董事一致推举他任这一职位。王韬感到，格致书院不同于当时中国境内的其它旧式书院，它以介绍西学新知、培养新式人才为目的。这与他长期以来倡导的引进西学、致力于国家富强的思想相一致，于是便欣然接受了这一职务。
上海格致书院是中国近代第一所专门研习和传播西方近代自然科学的新型书院，也是中国最早的科学团体之雏形。1874年3月由英国驻沪领事麦华陀提议，由中国近代科学家徐寿、英国传教士傅兰雅筹建，于1876年6月在上海正式落成。它不仅在本质上区别于其它旧式书院，而且与当时洋务学堂、教会学校等，也迥然不同。由于它是一个非官办的教育机构，经费自筹，教师由董事会中精通西洋学艺者担任，因而可以不授儒家经典，也可以不涉传教事宜，而主要立足于新学的引进和科技人才的培养。
王韬主持格致书院，“对于来学者颇望鼓舞振兴”。他也不负众望，主持期间，书院有了很大的起色。在他到任后不久，该书院“拟广招生童，前来肆业，延请中西教读，训以西国语言文字。学业有成，视其性质所近，授以格致机器、象纬、舆图、制造、建筑、电气、化学，务期有益于时，有用于世，国家预储人才，以备将来驱策”。这也正是他上任后的办学主旨。
本着这一办学宗旨，王韬主持格致书院后，主要做了两件大事。
第一件事是在书院内设立“学塾”，为童生授业。王韬认为，对于格致之士，必须从小培养。为此，他亲自为“学塾”规定教学内容，“自西国语言文字之外，教以格致诸端”，废除旧时文，而以新学为主要内容。王韬一生积极反对旧的教育方法和八股取士制度，主张废旧学，办新学，订制艺，储人才。现在掌管格致书院，无疑为推行他的理论和办学方针提供了实验基地。因此，他把自己奋斗一生、但却未曾变成现实的变法图强的理想，寄托到这批士人身上。尽管这一计划后来因资金匮乏而无法实施，大规模招生因此被搁置，但是，在他的努力下，还是办起了较高程度的科学学习班和一些专科班，从中肆业的士人，少则数十人，多则百余人，为国家培养了大量的科技人才。
王韬在书院中办的第二件大事，就是改革旧的教学方法，实行考课制度。原先的格致书院只是单纯地学习和研究西方的科学技术，因风气未开，前来受业者甚少。在教学方法上，也主要是以面授为主。王韬改变书院的这一办学宗旨，规定入院就读的士人，不仅要学习西方的自然科学和技术，更要讨论时事政治，关心国家大事。因此，这一时期的书院，不仅是教授西方的语言和科技，而且还引导学生学习西方近代的社会、政治学说。学生中留意时事，评论时政，一时蔚然成风。在方法上，王韬也努力作一番改进，提倡自由讨论和答问，并延请洋务官员出题对院内士人进行考课。自此以后，格致书院的性质与以前大为不同，从专重科技教育而变成既研究西方科技，又讨论时务的书院。
格致书院实行考课制度后，“远近名流硕彦，闻风兴起，彬彬称善”，一时间，入院就读士人，“多则百余人，少亦数十人，无不争自濯磨，共相奋勉”，以至于“功名士子贡举官绅均前来参与”，吸引了来自全国十多个省的知识分子。这些士人本来可以沿着科学之途做官入仕，但是，在当下民族危机不断加剧的背景下，在西学东渐的濡染下，他们却慢慢离开了原来被视为无上荣光的仕宦道路，聚集在王韬主持的格致书院周围，为解决国家富强这一时代课题而孜孜以求，寻找着救国救民之路。