此时的王韬虽然只是一个没有一官半职的布衣书生，但是却时时以挽狂澜于既倒的“横塑英雄”自励，因此并不满足于空发议论，而是力图以自己的思想来影响当道，谋划时局。他在一首诗中写道：“男儿在世事业多，安肯低头弄故纸。生平学剑愧无成，弄此毛锥亦足耻。”故而，自1858年开始，他先后给两江总督曾国藩、江苏巡抚徐有壬等清朝大吏上书，集中就“弭盗”和“御戎”两大问题，献计献策。
王韬认为，当时的中国面临着“贼乱”与“戎祸”的两大危险。两者中，抵御外国侵略是根本。然而，两害相较取其轻，对于清廷来讲，太平天国的威胁更大、也更直接。为了在“贼乱”与“戎祸”之中，求得主动，他还就“弭盗”与“御戎”的具体策略，提出自己的意见。
所谓“弭盗”，就是镇压太平天国农民起义。出于地主阶级的立场，王韬认为，当前对清王朝威胁更大、更直接的就是太平军，因此应集中力量来“平贼”。在他给有关清朝当局所上的“献策”中，十分详细地开列了镇压太平天国农民起义军的具体措施和方法。由于他久居上海，对太平军政治中心所在的南京等地，十分熟悉，故而，他所提出的策略往往有很强的针对性，对太平天国有关情况的分析也比较实际。也正因为如此，他的不少建议为徐有壬等所采纳，更博得了清王朝有关当局的赞扬。
所谓“御戎”，就是警惕西方列强对中国的侵略。王韬认为，清王朝当前的急务，虽然是太平军，但对于西方列强，也决不能掉以轻心。他指出，西方的商人“狡计百出，防之不胜防”，常常偷漏课税，因此一定要加强沿江沿海口岸的关卡。针对当时西方列强在中国拐卖华人，掠为猪仔的罪恶行径，他也建议清朝当局，一定要予以关注。
然而，命运往往会捉弄人。正在王韬为清政府镇压太平军献计献策的时候，太平军却南征北战，所向披靡。1861年，太平军攻占杭州，李秀成率领的大军，即将进攻上海。在这期间，王韬与太平军保持了多次的接触。由于太平天国曾对西方国家表示出友好，称西洋传教士为“洋兄弟”，西方国家也曾在清王朝与太平军之间宣布过“中立”。故而，在太平军即将进攻上海之时，西方国家便派出使者与太平军会谈。王韬因长期在上海墨海书馆帮助西方传教士译书，故而得机会多次陪同传教士去太平军占领区域，与太平军将领谈判。稍后，在把母亲和妻子送回老家途中，他又与太平军有关将领结识，并深得器重。由于长期与太平军接触，使得他对太平天国的情况和有关政策比较了解。在与太平军的接触中，他还看到天国内文人很少，又听说天国将领“求贤若渴，待士如宾”，因此，认为这正是其施展才华的大好机会。于是，托求太平军的“庇护”，以自己的见多识广以帮助太平军取得胜利的心理，便油然而生。经过精心筹划，1862年2月2日，他化名“黄畹”，给太平天国的重要将领刘肇均写了一封“上太平天国书”的长信。在这封信中，他从统筹全局的战略高度，对太平军如何进攻上海的战略和策略，提出了具体的意见。就这样，前不久还在为清朝大吏指陈“平贼”之策的王韬，现在则变成了一位为太平天国事业指天划地的谋士。
王韬给太平天国上书的主要内容，是劝告天国将领应以攻占长江上游为上，而暂时缓攻上海所在的长江下游。由于这一建议与太平军原订的进攻上海之略策相悖，故未被采用。稍后，李秀成屡攻上海不下，清兵又围上游的天京，李秀成便只好调军回防天京。王韬的上书也留在上海近郊的江南军营之中。1862年4月，清军攻下上海近郊的太平军营，发现了王韬的上书，见其中所陈，皆中要害，故而“闻之大惊”。就这样，王韬上书太平天国的事，终于暴露。
上书事件败露后，清政府当即下令缉拿王韬。为躲避清政府的追杀，在英国领事麦华陀的帮助下，王韬逃到上海的英国领事馆避难。