1848年，立志做一番大事业、但因科场失败一时还没有找到人生出路的王韬，来到了上海。此时，鸦片战争已发生8年，中英《南京条约》签订也已6年。随着鸦片战争后通商口岸的设立，上海遂成为国内外贸易的中心，逐渐出现了畸形的繁荣。初来乍到的王韬，一方面对家乡日益凋敝的农村景象记忆犹新，另一方面又对上海出现的一些新学问、新技术产生了强烈的兴趣。面对日益加深的民族危机，身经鸦片战争后中国社会积水深潭中的初步激荡，王韬开始了对国家前途和民族命运的深沉思考与探索。
鸦片战争后，对于“区区岛夷”的英国能打败堂堂天国的这一严峻事实，一些清醒之士，就已开始了认真的思索。先是林则徐“开眼看世界”于前，继有魏源“师夷长技以制夷”倡导于后。他们认为，在国门洞开、强敌压境的新的形势下，过去那种天国至上、唯我独尊的传统观念已经不合时宜，应该睁开双眼看世界，向侵略中国、确有一技之长的英国等西方国家学习，以取人之长，补己之短，进而再以此来抵御外敌，富强国家。
未到上海之时，王韬虽然抱有远大的志向，但对如何实现自己的抱负，却是十分迷惘的。那时的他，像许多传统的士大夫一样，对入侵中国的英国为何物，也是不甚了了。带着中国传统士大夫所特有的“夷夏之大防”偏见，他认为华夷之辨是十分重要的。故而，当他得知自己的一位朋友因家境贫寒，被迫到上海的外国洋行去谋职时，十分激愤，并写了一份措辞十分激烈的长信，劝友人以名节自重，赶快辞职归来。
然而，到上海后的一些亲身经历，使王韬改变了自己原先的看法。鸦片战争之后，伴随着鸦片和宗教的输入，西方近代先进的科学和技术也传到了中国。特别是在上海，由于得风气之先，更是西方先进科学文化和百工杂艺的会聚之地。这些为欧风美雨吹洒而至的西学，都是他以前闻所未闻、见所未见的新奇之物。为了探究其中的奥秘，他主动去拜见外国人士，并参观当时西方传教士设在上海的“墨海书馆”以及“英华书院”等地。通过实际了解，王韬认识到，西方国家确实有许多东西值得中国人学习。正因为如此，1849年5月，当主持“墨海书馆”的英国人麦思都邀请他加入书馆工作时，他便欣然同意，举家前来。
当时的墨海书馆，除出版一些宗教书籍外，还编辑、翻译和印刷西方科技文化方面的读物。王韬的工作，就是将传教士们所翻译的书籍中“拘文牵义”之处，加以“疏通”、润色和编辑。通过与传教士们的接触，王韬从他们那里“耳食”到许多西方的科技知识；而日复一日的编译工作，又使他得以了解不少天文、地理、历算、舆地等格致之学。几年下来，王韬的知识结构和价值观念，均发生了相当大的变化。
在墨海书馆的10多年间，王韬与西方传教士合作翻译了大量的著作。其中，著名的有《格致西学提纲》、《重学浅说》、《华英通商事略》和《西国天学源流考》等。在这些著作中，主要以介绍西方近代的算学、化学、物理学、天文学、电学、声学、光学和医学为重。这些著作的翻译及其刊布，为西方先进的科学技术在中国的传播，起了积极的作用。
也就是在墨海书馆期间，王韬的思想发生了很大的转变。当时，一方面是西方列强对华的入侵步步深入，另一方面，是太平天国农民起义如火如荼地展开，民族危机和社会危机，互相交织。面对这一局势，一向以匡时救国为己任的王韬，开始留意时政，并以自己的所学所识，指天划地，以期有补于时。当时，他的一位朋友在曾国藩的府上任幕僚，他便给这位朋友写信，陈述自己关于时局的主张，希图通过这位朋友，将自己的思想陈述给曾国藩，以期影响曾国藩的政治举措。信中，他详细地分析了西方列强入侵对中国传统经济的破坏作用，对日益凋敝的国计民生，表示出深深的担忧；对于太平天国农民起义，他认为是国家内部的事，好比家中不和，因此，他反对当时满清朝廷的所谓“借师助剿”之议。这封信反映了王韬为维护国家和民族利益，对西方殖民者保持高度警惕的思想。
1856年，正当太平军与清王朝进行激烈的搏斗之际，英、法、俄、美4国为了进一步扩大第一次鸦片战争时所取得的在华权益，便借口“亚罗号事件”，组成联军，发动第二次鸦片战争。1858年，清政府在大沽、天津等地战事相继失利，与侵略者订立了《天津条约》。2年后，侵军再次发动武装进攻，迫使清政府签订《北京条约》。自此，中国进一步沦为半殖民地半封建的社会，而清政府的无能、中国的积贫积弱，也就更加彻底地暴露在广大的中国人民面前。
空前严重的民族危机，波涛汹涌的农民起义浪潮，唤醒了人们的普遍觉醒，王韬的内心世界也激起了阵阵浪花。他虽然依旧闭门读书、译书，但是，目睹时艰，使他把个人的前途和国家的命运紧紧地联系在一起。为了挽救时局，他认为一定要镇压太平军起义，但是，他又认为更重要的是必须首先抵抗外国的侵略。他指出：“当今天下之大患，不在平贼而在御戎，何则？乱之所生，根于戎祸之烈也。”也就是说，西方列强的入侵，是导致太平天国农民起义的祸根，也是中国社会动荡不宁的最主要根源。现实中的农民革命和西方列强对中国的不时宰割，使得王韬再也无法保持其清高不拘的学士式生活姿态，他决心立而言，行而动，有所作为了。