被人称作“现代墨子”的吴敬恒，是勤工俭学的倡导者之一。他认为，勤工俭学只能培养中、初级技术人员，只有大学教育才能培养高级人才。他在《海外中国大学末议》一文中，力陈到海外，尤其是法国办大学的好处。他的想法得到了蔡元培、李煜瀛、里昂商会、里昂医科大学校长列宾等人的支持。护法军政府总裁兼内务部长岑春煊，总裁兼外交部长任廷芳、广东军阀陈炯明等人提供了资金援助。大学校址设在里昂西郊的圣迪列涅，命名为里昂中法大学。由于政局变动，陈炯明被孙中山消灭，经费筹措紧张，办学规模不得不缩小。中法大学只能充当里昂大学的补习学校和宿舍，学校规格降低，招生人数也由 700人减少到 150人。
起初，得知创办里昂中法大学的勤工俭学生们都又惊又喜。但吴敬恒根本没有把勤工俭学生考虑进去。他不仅需要招收军阀子弟，而且还宣称与华法教育会无关。 1921年 6月 6日，当得知吴敬恒在国内另招的学生即将来法时，以王若飞为首的工学互助社召集了250名勤工俭学生，举行集会，要求把里昂中法大学改为“工学院”，招收勤工俭学生。8月底，当吴敬恒已带领学生启程的消息传到法国后，法国各地的学生便将等待主义改为斗争主义。克鲁佐的学生们首先发表了战斗檄文。强调勤工俭学生里有优先进入中法大学的权利。排除勤工俭学生，就是抛弃海外平民教育，势必恢复到以前贵族教育的局面。这一檄文，得到各地勤工俭学生的热烈响应。9月5日，学生们再次发出通告。9月17日，学生们斗争情绪更加高涨，通过了“以开放里昂大学为唯一目标”的决议，确定把勤工俭学总会迁往里昂中法大学，进军里昂，强行占据中法大学。
17日决议决定，进军里昂的总司令部设在巴黎。哥伦布、蒙达尔纪、夏多迪埃利、枫丹白露等地同学，组成先发队，于9月 20日晚 8时 35分和 9时 55分，分两批由巴黎前往里昂；并决定各地勤工俭学生联合委员会总办事处与先发队同日移往里昂，只留委员5人为驻巴黎代表。21日晨来自巴黎和各地的学生在里昂会合了，人数总计约250人。他们以圣迪列理为进军目标。蔡和森担任前线总指挥。克鲁佐运动团的李立三，以及李维汉、陈毅、赵世炎、向警予等人也是这次进军的指挥者。这些人中的100多人组成先发队，大部分由留在巴黎的周恩来和王若飞负责招集。
9月19日晚，即先头部队进军里昂的前一天，学生代表王若飞等人到公使馆会见陈箓，坦诚告诉他要在国内新生到来之前，进入里昂大学以求解决，并要求陈箓出面向法国政府交涉。狡猾的陈箓不仅装模作样地替学生出主意，叫学生搬进里昂大学住下再说，还假惺惺表示慷慨拿出2000法郎作为先发队赴里昂的路费。学生们知道，陈箓肯定心怀鬼胎，但又觉得“失此机会不图，以后再也没有争回里大的希望，勤工俭学的根本问题亦舍此无法解决，故仍以破釜沉舟的决心奋然去做”。其实，陈箓背后，有着更为狡猾的法帝国主义。在法国公使给本国公使的电报中，宣称“我们要做到对这一遣返不负任何责任，重要的是把当事者的愤怒引向他们的政府”。不论是对北京军阀政府，还是对法帝国主义，进军里昂都是他们将勤工俭学生中的先进分子一网打尽的绝妙机会。
先发队到达里昂中法大学时，校方早已严加防范，各处房门全上了锁。先发队员只好在草地上待命，派代表与中法大学副校长褚民谊进行交涉。褚民谊不仅立即拒绝接见学生代表，还凶残地给学生们加上“无钱、无学、革命党”的罪名，通知警厅予以拘禁。午后4时半，二三百名警察包围了里昂中法大学，没收了先发队员们的随身带的护照。使得他们无法行动。当晚，学生们在学校的空房中过夜。次日，警察逮捕了所有学生，把这些学生拘禁起来。留在巴黎的王若飞、周恩来等人得知全体先发队员被捕的消息后，立即改变原定计划，决定首先营救被捕学生。周恩来和王若飞恳请勤工俭学生的两位长者徐特立和黄齐生，去与有关当局交涉。徐特立和黄齐生来到里昂，见到了带领新生刚刚抵赴法国的吴敬恒。吴敬恒破口大骂：“勤工俭学生不守纪律，无办法，筹款不成问题。”徐特立又说：“不守纪律是由于失业，不能求学，又不能生活下去。有钱必然有办法。吴先生对于筹款的方法怎样？”吴敬恒答道：“我已写信给陈箓要他筹款。”吴敬恒是一个在野的名流，陈箓是国家的公使，吴敬恒有什么权利命令公使筹款呢？这肯定是个骗局。
各地勤工俭学生联合会驻巴黎代表要求陈篆从速派人前往里昂，与法国交涉，取消拘禁。副领事李骏受陈箓派遣，于23日晚到达里昂。名义上、李骏是来保释先发队的同学们，实际上却受陈箓指使，暗中破坏。自从他到达里昂后，警察对学生的监视更为严格，原有的一些行动也被取消了。此时，这一事件又由里昂地方移归外交部处理，问题复杂化了。29日，李骏回巴黎复命。
吴敬恒虽一口咬定里昂中法大学绝不能解决勤工俭学问题，也就是说绝不能对勤工俭学生开放，但为了拖延时间，仍然同勤工俭学生进行谈判。10月3日，谈判地点从里昂迁到巴黎，吴敬恒召集章士钊、高叔钦、李骏、郑毓秀商议后决定，仍不能答应勤工俭学生开放里昂中法大学的要求。作为妥协，他们提出4项方案：即（一）章士钊在国内搜集9万元捐款；（二）公使向政府要求每年3万元的援助；（三）其款项交由公使馆掌管发放；（四）设法在克鲁佐安排500学生就业。这种妥协方案似乎有难度，但对于吴敬恒这一“在野的名流”却不成问题。因为，这只是在勤工俭学生被遣送回国之前，故意转移视线。北京军阀政府因为勤工俭学生的斗争，中法秘密大借款未能实现，使大总统徐世昌这个巴黎大学的博士恼羞成怒。法帝国主义政府也决心报复中国。在公使馆打给北京外交部的电报上，给被捕的勤工俭学生加上“扰乱治安”的罪名，要求强制遣返国内，并要求中国承担1万元船费。由此可见，中法两国统治者的态度是早已确定了的。
10月10日，被拘捕的100多名勤工俭学生绝食一天，对他们“无辜受辱”表示强烈抗议。联合委员会驻巴黎代表为此再次会见陈箓，要求他“严重向法政府交涉，恢复学生自由”。陈箓未予理会。11月，里昂的警察和法国外交部代表又来到兵营查点被捕学生名册。12日，里昂警察强迫学生填写履历表。13日，104名勤工俭学生被塞进装甲车，在里昂车站又被转换到另一特别列车送往马赛。最初被逮捕的学生，大约是125人，到被遣送时，逃跑了一些，只剩下104人，这其中包括蔡和森、向警予、陈毅、李立三等革命家。赵世炎当时是学生代表，出营交涉，得以逃脱。14日晨，列车抵达马赛车站。车站上全部戒严，刀枪林立。闻讯而去的学生无法交谈。中法大学的副校长褚民谊还在暗中监视学生们的举动。勤工俭学的学生被直接押进法轮宝勒加号的无等舱。船上还派有一名法国军官和8名法国士兵押送。这一天，正好是中法委员会停止发放补助款的日子。
归国途中，这些勤工俭学生们受尽了苦难。他们从马赛动身时，事前都没有准备，也没有带行李。没有换洗衣服，没有书籍文具，没有钱，一个多月的航程，天气时冷、时热，身体忍受着折磨，心里还惦记着留在法国的1000多伙伴。他们向国内外同胞呼吁：我们此次回国同学，都是留法的同学推举的代表，都是为了谋求读书学习问题才被迫害的。现在我们虽回了国，可在法国的还有很多同学，希望大家为他们的生活考虑，捐款捐物，资助他们早日学成归来，报效国家。
陈毅的心情是沉重的。路过地中海时，他愤然写下诗句：
我今东归，
归向那可爱的故乡，
故乡是我的情人，
不知他而今怎样？
欧陆的风云苍茫。
一股横流东向，
妙手空归的我呀！
怎好，怎好还乡。
去国的壮怀，
只如今头垂气丧，
曾记否少年的肩头，
应担负什么分量？
真不堪回想，
这五年的流浪！
践踏了父母的血肉，
狼狈在地中海上！
周恩来在秘密大借款时，就接连撰写详细的通信寄回国内，向全国人民揭露北京政府和法国政府的肮脏交易。现在，他又奋笔疾书，写下《勤工俭学生在法最后之运命》一文。文章忠实地记录勤工俭学生进军里昂的始末，对学生们的遭遇表示了极大的同情，对中法政府的无理行为表示了强烈的愤慨，并呼吁全社会给予有力的声援。文章精辟地分析了勤工俭学生们求学不得，工作不能，被押解回国的原因，是一篇在留法勤工俭学史运动史上极为珍贵的文献。
经过1921年的“二八”斗争及反对中法秘密大借款和争回里大的斗争，广大勤工俭学学生受到深刻的教育。
首先，勤工俭学的理想在当时的现实社会里是很难实现的。如果没有社会制度的变革，纵然个人奋斗的力量无穷，也只是以卵击石。无论是实行工读主义还是勤工俭学主义，都不能达到改造社会的目的，只有在马克思主义指导下进行社会革命才是唯一出路。
其次，通过法国政府在对待勤工俭学生的态度上，认识到了帝国主义所鼓吹的“中法文化运动”的欺骗性。在“二八”运动时，法国为了拢络中国青年，抵制美国文化渗透，曾反对北京政府遣送学生回国。现在，因中法借款阴谋没有得逞，立即驱逐学生。一前一后的变化，只能说明所谓“中法文化运动”原来是经济文化侵略的假面具。
再次，勤工俭学生们认识到，在反对和驱逐勤工俭学生上，中法反动派的利益和步调是完全一致的。陈箓为了卖国求荣，将勤工俭学生视为眼中钉，肉中刺，蓄谋已久。里昂中法大学的当事人吴敬恒、褚民谊等为了自身利益也希望赶走勤工俭学生。法国帝国主义以其警察机关等国家机器做帮凶，对付赤手空拳的学生。总之，法国政府、陈箓与北京政府、里昂中法大学这三方面互相勾结，串通一气。他们都是迫害勤工俭学生的反动派。因此，必须与中外反动派做彻底的斗争。
最后，勤工俭学生们由此认清了资产阶级的“自由、平等、博爱”的虚伪性，同时还认识到通往胜利的斗争是长期的，复杂的。他们没有想到，号称自由，高唱人权的法兰西，竟然用武力镇压学生，竟然出现这种无耻、卑劣的举动。他们不远万里，漂洋过海，来到法兰西，是为追求光明而来的，却仍然被邪恶、强权所左右，光明在哪里呢？
勤工俭学生们一边思索，一边总结经验。但学生们有信心，相信“总有一天会要成功的”。在这种信念的鼓舞下，他们没有屈服，没有颓丧，而是准备更加英勇、机智地进行斗争。
押送学生的法轮到达香港时，蔡和森、罗学瓒、张昆弟、李立三等27人离航登岸，去了广州。陈毅与另外 77人于1921年11月25日抵达上海。留在广州的27人于12月中下旬也来到上海。
在陈策和法国政府的迫害下，1921年10月28日和11月11日，又有两批勤工俭学生被迫回国。第二批6人，第三批29人，都于12月抵上海。向警予就是第三批回国的。
这三批勤工俭学生在上海，继续为解决生存和求学问题开展积极的呼吁和斗争。他们据理力争，以事实为依据，向全社会揭露了中法反动派互相勾结对他们进行的一系列迫害，赢得了各界人士的广泛同情和支持。这时的中国，刚刚经历了开天辟地的大事变。夏日的一天，来自各地共产主义小组和共产国际的代表马林共14人，在南湖的一艘游船上聚会，庄严宣布中国共产党成立了。归国的勤工俭学生面对黑暗的社会、腐败的政府，进一步意识到肩负的救国责任的重大，更加坚定了革命的信心。他们中的一部分人立即加入了新生的共产党和共青团，投身于反帝反封的革命洪流。蔡和森、向警予在党中央担任了领导工作；李立三、张昆弟、罗学瓒到铁路、矿山去从事工人运动；陈毅先回四川想办法解救被困法国的同乡，随后去北京从事革命活动。鲁易、吴明南下广东、海南从事军事运动。还有一些人再度赴法。如王京歧，第二次到法国后，与周恩来一起，在旅法各界人士中积极做统一战线工作，为革命做出了一定贡献。
里昂进军失败了，它付出了很大的代价。里昂进军标志着前一阶段勤工俭学运动的结束。对于勤工俭学生来说，同帝国主义封建主义进行斗争，是比勤工俭学更为迫切的事情。这一阶段勤工俭学运动的结束，标志着勤工俭学生反帝反封建斗争的开始。1921年留法勤工俭学生所进行的三大斗争，促成了其中先进分子的新的觉醒，他们认识到建立一个战斗组织的必要性。几个月后，旅欧中国少年共产党和中国共产党旅欧支部诞生了。从此，留法勤工俭学运动掀开了崭新的一页。