天京事变后，石达开虽然担负了总理天国政务的重任，但洪秀全唯恐大权再次旁落，于是又封了两个哥哥洪仁发、洪仁达为安王、福王，以制约石达开。安、福二王“又无才情，又无算计”。石达开无法充分施展才干和抱负，内心对安、福二王的挟制存有很深的的戒心，担心天京内讧的悲剧会再次重演，于是赌气出走。他于1857年5月底率太平天国精锐部队十多万人离开天京，先后转战浙江、福建、江西、湖南、广西等省。由于没有根据地，长期流动作战，斗争目标不明确，逐渐引起部下不满。1861年，一部分太平军在吉庆元、朱衣点带领下，从广西“万里回朝，出江扶主”，与江西的太平军会合。洪秀全授予这支军队以“扶朝天军”的称号。这年底，石达开率余部再出广西，试图进入四川以实现“久想占据四川省”的计划，但于1863年6月在四川大渡河边陷入清军重围。石达开及部下2000多人最后被杀。
洪秀全在石达开出走后，于1857年8月取消了他的两个哥哥的王号，希望能使石达开回朝重新辅政，但石达开执意不回。无奈，洪秀全只好着手建立新的领导核心，于1857年10月任命蒙得恩为正掌率，陈玉成为又正掌率，李秀成为副掌率。次年，又恢复了五军主将制度，封陈玉成为前军主将，李秀成为后军主将，李世贤为左军主将，韦俊为右军主将，蒙德恩为中军主将。这年冬天，杨秀清的弟弟杨辅清回天京后，被洪秀全封为中军主将，免去蒙德恩的中军主将。这个新的领导核心，除了蒙德恩，其他几人都是长期带兵、骁勇善战的将领。陈玉成14岁参加金田起义，因英勇作战而从战士逐步提升起来，屡建奇功。李秀成也身经百战，先后任军帅、监军、指挥等职，1856年被提升为地官副丞相。洪秀全及时发现了他们的才干，委以重任。同时，洪秀全宣布自任军师，他说：“主是朕做，军师亦是朕做。”亲自总掌军政。
天京事变及石达开出走后，清军趁机加强攻势。1858年4月清军占领雨花台，再次围困天京，江北交通断绝。5月，湘军分两路，互相策应，重点进攻安庆。为摆脱天国面临的军事危机，8月，陈玉成、李秀成和各路将领在安徽枞（cōng）阳召开军事会议。会上传达了洪秀全关于粉碎江北、江南大营，解除天京包围圈的指示，研究和具体布署了太平军的作战计划。会后，太平军各部协同作战，采取攻势。经过以浦口之役为主的一个多月的战斗，再次打垮了江北大营，解除了江北清军对天京的封锁。接着在11月2日取得了三河战役的胜利，使安庆解围，基本上遏止了清军长驱直入的进攻，扭转了太平天国军事上的危局。
解决了军事上的危机，洪秀全又依靠洪仁玕试图革新政治。
洪仁玕是1859年4月22日冲破重重封锁到达天京的。当年金田起义后，他去广西浔州，但太平军已去了永安，他未能赶上，因前行的道路已封锁，便返回广东。为躲避清政府搜捕，又去香港，在外国牧师处教书。他利用这个机会，细心研究西方的宗教、文化和政治、经济制度，结交了一批外国传教士。他是太平天国中难得的富有世界知识的领导人。
洪秀全见到洪仁玕，又惊又喜，称赞他“志同南王，历久弥坚”，“板荡忠臣，可为万世法”，封其为干王，总理朝政。同年6月，洪秀全又封陈玉成为英王。不久，又封李秀成为忠王，李世贤为侍王，杨辅清为辅王，林绍璋为章王。
洪仁玕看到太平天国政涣人散等严重问题，立意通过革新而重振天国，使中国独立富强，开创一个“新天新地新世界”。他在经过几个月的研究和思考后，向洪秀全提出了振兴太平天国的纲领《资政新篇》。
洪秀全对《资政新篇》非常重视，在审阅中逐条作了批示，大都批上“是”、“此策是也”字样，完全赞同。只有两条不同意，一条是设新闻官，专收各省及外国新闻，批道“此策现不可行，恐招妖魔乘机反间”，等日后杀绝妖魔再实行。另一条是刑法方面的戒杀，洪秀全批道：“斩邪留正”，杀妖魔、杀有罪的人不能废止。
《资政新篇》经过洪秀全批注，刻印后颁行，可以说，其中的改革措施、学习西方发展资本主义的要求，是符合洪秀全的思想的。
《资政新篇》共4部分：1、用人察失，严禁朋奸；2、革除腐朽习俗，提倡福音真道；3、实行新的社会经济政策，仿效西方国家；4、采用新的刑法制度。
怎样革新？洪仁玕认为治理国家最关键的是“用人”和“设法”两条。在“用人”方面，强调“禁朋党之弊”，反对在太平军内部“结盟联党”，树立山头，主张“强本”，加强中央集权。这是针对太平天国存在的宗派、分裂现象而提出的。
在“设法”方面，以西方资本主义国家为借鉴，对政治、经济、社会提出了一系列革新要求。
在政治方面，要政令统一，上下统一，尊重民意，沟通下情。仿照西方国家“准卖新闻”和设“暗柜”。发行报纸，报纸可反映“民心公议”。“暗柜”即检举箱、意见箱，可使民众的意见直接上达中央。关于地方行政，乡官应由群众推举产生，并设立士民公会（民众团体），举办社会福利事业。以上这些政治上的资本主义改革，表面上针对的是集中与分散的矛盾，实际上却是针对君主专制与民主的矛盾。
在经济方面，提出了20多条仿效资本主义生产和经济制度的措施，如主张发展交通运输，包括兴建铁路、公路以及修浚河道、行驶轮船、兴办邮政等；发展金融事业，包括兴办银行、发行纸币、推广保险等；还有开采矿藏、兴修水利、奖励技术发明等，这都是为发展资本主义经济开辟道路。关于社会，主张发展文化卫生事业，办学校，办报纸，办医院；奖励慈善事业，办社会福利和慈善团体，如跛盲聋哑院、鳏寡孤独院和育婴堂等；禁止封建迷信，凡庙宇寺观和阴阳八卦，都要废除，僧尼道士还俗；禁止贩卖人口、使用奴婢以及溺婴；革除缠脚、金玉饰品、养鸟斗蟀、游手好闲等坏习气，移风易俗，这些都是为改变封建的腐朽落后生活方式，建立一个有生机的新社会。
关于中外关系，主张与西方国家通商，进行文化交流，但不允许外国干涉中国内政，不准外国人擅自进入中国内地，不准外国诽谤太平天国的“国法”，同时要去掉以往封建皇帝妄自尊大、以“天朝大国自居”的骄矜态度，不必说“万国来朝、四夷宾服及夷狄蛮鬼子一切轻污之字”，以平等的原则同外国交往。
在法制方面，主张废除封建主义的严刑峻法，对于死刑犯，以绞刑来代替“点天灯”、“五马分尸”等酷刑，并实行“善待轻犯”的政策，用“修街、渠、道路”等监督劳动的办法，使其悔过自新。另外还主张把宗教和刑法分开来。
从《资政新篇》的基本内容来看，它是太平天国进行全面改革的新纲领，试图用发展资本主义的方法来改变天国的衰败面貌，并进而把中国变成一个独立、富强的国家。由于洪秀全对其中几乎所有的主张都作了赞同的批示，并把它作为太平天国的官书印发，准备付诸施行，因此可以认为，《资政新篇》虽是洪仁玕写的，但也反映了太平天国后期洪秀全政治思想发展的新趋势以及在寻找救国救民真理方面的新探索。
《资政新篇》与《天朝田亩制度》相比较，二者的相同之处均要求推翻封建地主阶级统治，均描绘了未来社会的图景。《天朝田亩制度》的主要优点，是以土地问题为中心内容，主张废除封建土地所有制，把土地平均分配给农民耕种。但其主要缺点是，所设计的理想社会是一个生产力很低的、没有私有财产的、绝对平均的社会，不符合社会发展的实际。《资政新篇》的主要优点，是抛弃了空想农业社会主义，顺应时代发展趋势，提出一个发展近代工业生产、发展社会经济的富民强国新方案。其主要缺点是，没有触及广大农民最关心的土地问题，因而不利于发动广大农民起来推翻清朝的封建统治。
从这两个纲领的比较中可以看出洪秀全思想的巨大变化，即，从“人人不受私，物物归上主”，彻底消灭私有制，到保护私有财产，鼓励发展资本主义，这是他在理想与现实的矛盾中取得的一个重大思想突破。