为了解除唐生智东征军对南京的威胁，9月24日，国民政府军事委员会决定组织西征讨唐军，分三路向安徽进军：中路由李宗仁和唐生智的老对手叶开鑫、贺耀组三部担任，沿长江直趋芜湖；南路由陈调元、王普两军担任，自宣城出兵，经祁门进入江西，联络朱培德第三军攻九江；北路由柏文蔚、张克瑶、王天锡三军担任，自合肥、桐城进入安庆。程潜、白崇禧则坐镇南京，担任接应援助任务。桂系摆开了与唐军争夺安徽的架势。
然而，唐生智仍然我行我素。28日，武汉政治分会通电全国，否认中央特委会与中央执行委员会有同等的权力，指责特委会代行中央职权违反了党章，声称在党的合法机关未经恢复之前，汉方与通过特委会产生的政府只能在对外、对旧军阀、对共产党等问题上进行有限的合作，而对特委会在党务及政治上所做出的一般性决议，则一概不予承认。这就公开亮出了反对特委会的旗号。
这时候，汪精卫上庐山“休养”去了，唐生智则在武汉加紧备战。唐将截获的“决川”号等军舰编为长江第一舰队，以丁延龄为队长。刘兴第三十六军奉命推进至当涂，并与李宗仁第七军在芜湖东南发生前哨战，宁汉关系骤趋紧张。而已经下野的蒋介石，不甘心桂系逼宫并控制中央政府，便竭力纠集各方势力反对特委会。当桂系策划西征讨唐时，蒋采取联甲打乙的手法，指派黄郛、蒋百里潜赴汉口串通唐生智，希望唐蒋合作，并拉拢冯玉祥、阎锡山与奉张，以孤立并击败桂系。当时，唐未答应。
南京方面在调兵遣将的同时，也对武汉方面展开了政治攻势。10月2日，派孙科、伍朝枢前往庐山，劝汪精卫回宁复职，并继续商谈宁汉合作。6日，南京军委会议决分别电勉唐生智、阎锡山、冯玉祥协力进攻张作霖，以完成“北伐”。10日，以唐生智部做后盾的汪精卫，因为对宁、汉合作不能擅作主张，便偕同宁方代表孙科、伍朝枢等自九江转赴汉口。
11日，宁方代表与汪精卫、唐生智以及李济深粤方代表在唐生智的住宅进行会谈。宁方提出四项条件：（一）扩编军队须经军委会批准，唐部扩军太快，以后不能自行扩军；（二）汉阳兵工厂生产的军火，应由军委会统一分配，各军不能自行提取；（三）李宗仁、白崇禧、何应钦、唐生智、程潜等应统率部队同时北伐；（四）改组安徽省党部与省政府。汉方代表唐生智、顾孟余等则就解决“党的纠纷”提出如下主张：在宁召开第四次中央执监会议，恢复中央执行委员会常务委员会和中央监察委员会；追认中央特委会，但要规定中央常务、特别两委员会之职权；在党的合法机关尚未恢复之前，可以与特委会进行有条件的合作；合法机关一旦恢复，就应该立即组织合法政府。宁方以中央名义压唐，汉方则要求恢复合法政府，实际上不承认特委会为合法机关，双方的根本分歧仍未消除。而且，唐生智对于宁方提出的改组安徽省党政机构及统管汉阳兵工厂的军火等要求更是坚决反对。这些矛盾靠谈判解决不了，宁方也是心中有数的。宁方主动与汉方进行谈判，其目的是想造成一种政治舆论，把宁汉再次分裂的责任推给汉方，为武力讨唐寻找借口。
南京方面为了联络各方反唐势力，使出了浑身解数，李宗仁等串通谭延门岂、程潜反唐就是典型的例子。谭与唐本有宿怨，北伐时他把第二军军长职务交给了鲁涤平，自己专门从事政治活动去了。第二军进入两湖后，遭到唐生智的极力排斥，于是，谭、鲁都对唐不满。谭做了南京的国民政府主席之后，桂系串通他反唐，可谓正中下怀，他很乐于奔走，并劝程潜与桂系合作进行反唐。程潜以前也受到唐的排挤，他在1927年春返湘重建第六军时，唐曾多方阻挠，企图使其组建工作失败。第六军重建以后，唐又借故将其移驻江西。东征讨蒋时，唐利用蒋、程矛盾，委程为江右军总指挥，使其东下。程一直对此怀恨在心。程部几乎全都是湖南人，不仅希望反唐返湘，而且也坚决反对蒋介石。桂系迎合程的心理，答应倒唐之后让程主政湖南，并坚持反蒋到底。谭延门岂则在他自己的寓所，设宴为程、桂撮合。李宗仁在宴会上发誓：“倒唐之后如果拥蒋，将为天地神明所不容！”程被这种指天发誓的场面所感动，便答应参加讨唐，并把第六军作为西征的先锋军。
10月17日，宁方第六军和第三十七军向汉方驻守芜湖的刘兴第三十六军发起攻击，刘部陆续向大通方向撤退。19日，南京军委会令李宗仁、程潜沿江北、江南两路向西追击。布防在长江两岸的武汉东征军则开始退却。南京政府又派陈绍宽率军舰多艘沿江西上，占据了芜湖，宁汉战争正式爆发。宁汉战争主要是唐生智部与桂系军队之间的战争，因而也称“唐桂战争”。
战争爆发后，南京政府于20日召开紧急会议，正式下令讨伐唐生智，免去唐本兼各职，交军委会“依法治罪”。他们给唐罗列了许多罪状，如目无中央政府的命令，于清党之后复用共产党员，擅自扩军，窃据湘鄂，进占皖赣，破坏党和政府的统一，甚至“欲与张作霖、孙传芳谋和，拟双方夹击、消灭南京国民政府”，等等，并号召各方共同讨伐唐生智。
唐生智面对南京方面的强大攻势，与桂系唇枪舌剑。就在宁方下令讨唐的第二天，唐生智发表通电，指责特委会为“政客官僚之集合体”，是“违法篡党之谋乱机关”，不可不讨；宣布在中央执监委员会成立之前，武汉政治分会所辖各省党务、政治和军事完全独立。唐还以武汉政治分会名义宣布与南京断绝关系。
此时，唐生智控制的军队除了第八、三十五、三十六、十八、三十军外，还有暂编第五军以及十个暂编师，总兵力为十余万人。面对这支庞大的军队，桂系为了稳操胜券，采取了剿抚并用、分化瓦解等手段。10月21日，南京军委会发表了《告唐（生智）部将领书》，号召唐部将领与宁方合作，劝唐下野。三天之后，特委会宣布永远开除唐生智的党籍，并发表《中国国民党为讨伐逆贼唐生智告湘鄂皖民众书》。同时，还决定由军委会组织西征军，任命李宗仁为西征军总指挥兼第三路军总指挥，率江右军沿长江北岸入安徽西进；程潜为第四路军总指挥，率江左军沿长江南岸攻击唐军；密令朱培德为第五路军总指挥，准备在江西策应，夹击唐军。并由海军、空军配合进攻。何应钦、白崇禧则分别率领第一、二路军，在津浦线上防卫奉军，以掩护西征。
唐生智生性高傲，目空一切，与各方面的关系处理得不好。于是，各路军阀乘人之危，从四面八方对唐部进行威胁，甚至展开进攻。10月22日，广州政治分会致电宁汉双方，劝唐生智部即日退出安徽。紧接着，又决定出师讨唐，由李福林率第五军入湘。十六军范石生部两师奉令由乐昌、仁化向湖南边境开拔，以牵制唐生智军。此时，孙连仲奉冯玉祥的命令，派一师兵力进逼武胜关，与防守该地之唐军开火，唐军退守广水，鄂北告急。唐生智立即调第八军李云杰师自汉口北上，进行增援。唐生智在获悉鲁涤平第二军有反唐行迹后，命令将其驻武昌之张辉瓒部缴械。鲁涤平不仅电令驻宜昌的各师师长率部东下讨唐，而且与川军杨森、黔军李燊勾结，合组西路讨唐军临时军事委员会，推杨森为主席，沿长江两岸同时向武汉发起进攻。贵州军阀周西成也派兵进窥湘西。于是，各路诸侯一哄而起，争着要吃“唐僧”肉。
在四面遇敌的情况下，汉方内部也出现了分化。首先是汪精卫离汉赴粤另谋出路。善于投机的汪精卫在东征讨蒋时已深深感到，唐生智桀傲不驯，非囊中之物，不可久恃，此时若继续依靠他与宁方争雄，将更不保险。而张发奎部入粤与李济深部结合后打出了拥汪的旗号，使他又看到了一丝希望。于是，汪精卫便于10月24日秘密离汉赴沪，后又转赴广州，准备以广东为基地，借用李济深、张发奎的力量再立中央，继续与南京相对抗。汪精卫南下后，又声称“宁汉之战，可待党之决议解决，各自任意冲突，不能承认”，摆出了调停者的姿态。其次，唐部将领暗中与宁方联络，自寻出路，无心应战。唐部的何键、第八军第一师师长张国威等将领经谭延门岂、程潜策反，相约做倒唐内应，自然无心应战。而原来败于唐生智的宋鹤庚、许克祥等也率部入湘反唐，更加使唐部军心涣散。
这样一来，唐生智尽管在政治上态度强硬，然而在军事上还是难以抵挡各路军阀的强大压力。而且，唐部嫡系三个军，分别驻守武汉、安庆、芜湖，形成了一条长蛇阵，力量分散，不利作战。唐生智为保存实力，指示部将：若南京方面继续进攻，就向湖北收缩。于是，出现了武汉东征军的步步撤退。
宁方军队占据芜湖后，李宗仁、程潜、陈调元等抵芜指挥军事，令西征军两万人继续溯长江上驶。10月24日，安庆唐生智部第三十五、第三十六军向西退却，其在桐城之一部被宁方胡宗铎第十九军俘虏缴械。第二天，西征军第二舰队司令陈绍宽率领舰队将刘兴第三十六军之掩护部队击退，先后占据枞阳、安庆。刘部来不及撤退的二千人被缴械。而且该军第四师贺对庭部约五千人在南陵投向宁方，后被改编为独立第二师。27日，何键部退守黄梅，刘兴部则退守武穴。
西征军紧追不舍，分三路进入湖北，海军陈绍宽部为中路，程潜、朱培德部为左路，李宗仁部为右路。10月30日，宁方军舰驶抵九江，对江西方面水路进行警戒，以阻止援汉物资入鄂，防止唐军沿江东下。第十九军胡宗铎部准备对武穴刘兴部发起攻击。
随着安徽的丢失和西征军入鄂，武汉大为震动，财政金融形势日趋糟糕，不得不宣布停止兑付中央钞票。南京政府则乘人之危，明令禁止自上海向汉口运送白银、纸、煤以及制造兵器军械的金属。从而加剧了武汉方面的经济危机。宁方为配合军事上的进攻，还发动了政治攻势，以各级党部及机关团体名义组织了声势浩大的讨唐大会，决定通电全国一致讨唐，要求严惩与唐有牵联的人。
正当武汉日益危急的时候，11月1日，唐生智率第四集团军全体将领三十三人联名通电，谴责程潜甘为戎首，乘芜湖驻军渡江“北伐”之际袭击唐部，挑起战争，声称武汉方面是在忍无可忍的情况下才分遣各军，一致声讨。唐生智等还要求立即召开国民党中央二届四次执监大会，以“恢复中央，巩固党权”，试图阻止西征军继续前进。
此时，在广州的汪精卫也发表了以和平方式结束讨唐战争的声明，主张先恢复中央，“以命令使其（唐生智）服从，如不受命，再行声讨”。汪欲给唐提供一条退路，而且自己也可以藉此抬高身价。可是，各路军阀各有打算：桂系早就图谋两湖，此时更急于打通通往广西老巢的通道；粤军想通过两湖逐鹿中原；川黔各军也想占据两湖地盘，向东发展；北方的冯玉祥则欲挟两湖以自重，扼制长江天堑。他们见两湖已成囊中之宝，岂肯就此罢休。就连拥汪的李济深在讨唐问题上仍然与南京方面保持一致，并将李福林的军队集结在韶关一带，与西征军策应讨唐。而广西的黄绍竑则决定派桂军三个师入湘。
于是，各路讨唐军从四面八方向武汉疯狂猛扑。在西面，鲁涤平第二军自宜昌开往荆州，杨森军一部进入宜昌，两军合力向武汉进逼。在东面，陈绍宽率海军逼攻龙坪，唐军楚振等舰经激战不守，从龙坪退走。在南面，李济深于11月4日电令前方各讨唐军同时前进。中央军方鼎英部立即由坪石进攻宜章，右翼军范石生部由城口进攻汝城。唐生智为了缩短防线，命令撤走宜章、郴州、汝城等处防军。5日，方鼎英部不费一枪一弹便占据了宜章，范石生部也占据了汝城。旋即，方部又占领郴州。
当然，在几路围攻中，最关键的和致命的要算来自武汉东面的西征军的进攻。在西征军的强大攻势下，唐军刘兴、何键两部相继撤退。特别是何键，已与程潜有约，他为了讨好桂系，给自己留一条退路，并力图保全实力，便决定单独行动，一路抢先撤退，避免与西征军接触。当刘兴准备抵抗西征军，并请他派军协助时，他一开始说抽不出部队来，后来虽然答应派军协助，却始终没有兑现。
唐生智以前线不支，于11月6日夜乘永兴轮到达汉口，并向绅商勒索巨款二百万元。紧接着，陈绍宽率第二舰队进抵武穴，唐军向蕲水、蕲春退却。8日，李宗仁率第七军又追至蕲水，何键部凭河稍作抵抗。第二天，李军猛攻，何部便弃蕲春城西溃。陈绍宽率舰不战而占蕲春。第四十四军叶开鑫部马上由蕲春渡江向鄂城追击。叶氏在北伐期间投靠吴佩孚，吴氏败北后，叶率部开往长江下游依附了孙传芳。孙失败后，叶投向蒋介石。蒋下野后，叶又依附了李宗仁，参加西征讨唐。
在各路讨唐军进逼武汉的情况下，唐生智于9日在汉口召集所部高级军官会议，决定放弃湖北，退守湖南，命令长江下游的部队往湖南撤退。
此时，驻在鄂西北的鲁涤平、方振武、杨森、李等拼凑的西路讨唐军分三路向钟祥、云梦、孝感进攻。在东部，何键于10日夜从兰溪乘船往汉口溃逃，所部第三十五军士兵，死的死，伤的伤，逃的逃，而抵达汉口集合者仅仅两师人员。
为了应付东面的紧急局势，唐生智急调精锐部队第八军第一师张国威部、第二师吴尚部东下，令其死守汉口外围，以掩护大军撤退。可是，张国威见大势已去，死守无益，反劝唐迅速撤退，唐颇不高兴。当晚，张师一部出汉口往兰溪前进，即被西征军包围缴械。张国威退回汉口后，又劝唐生智下野。在蕲春战败、沙市失利、孝感危急、省防军不稳、粤军进逼湘南和部将逼其下野的情况下，唐生智觉得不能再战。
不过，在蒋介石极力拉拢的情况下，他如果把军队撤回湖南，与蒋合作对付桂系，是可以较量一番的。但是，他又从心眼里鄙视蒋介石，不愿充当蒋的打手，便打消了联蒋击桂的念头。为保存实力，使各路讨唐军失去“攻击的目标”，唐生智准备步蒋介石后尘，去职下野，一走了之，并请他的老师蒋百里拟好了下野通电。
11日深夜，唐生智在自己的寓所召集刘兴、李品仙、何键等高级将领开会。唐对他们说：“各方队伍都要向我们进攻，我们不能对付，我只好暂时离开部队到日本去，但这只是短时间的，不久我还要回来的。至于今后的问题，由你们三个人负责商量进行，暂时撤回湖南去，把湖南搞好。”他还委托贺国光以卫戍副司令的名义维持武汉秩序。为便于撤退，他布置在武昌至岳阳沿线驻扎重兵。可见，唐生智采取的是以退为进的策略，随时准备东山再起。
正在开会的时候，张国威来到唐宅，向唐汇报军队布置的情况，很快被唐支开。唐早就知道张不听指挥，且在接受程潜委他为第八军军长的委任状之后又瞒着不报，因而十分恼怒。此时，张的上司李品仙又向唐诉说张不听他的指挥，痛哭流涕地要求跟唐一起走，而与张向来不和的何键又火上加油，说张的坏话。于是，唐忍无可忍，马上派副官把张叫来。张一到，唐就对他大喝一声：“我今天要杀你！”张听后，脸色骤变，立即跪下求饶。可是，唐生智决心已下，不会更改。不久，唐宅就传出了张凄惨的叫声，原来，是唐命令卫士用绳子把张勒死在浴室。唐之所以在下野之际杀张，一来是杀一儆百，稳定军心，二来是发泄私愤。
唐生智在开会之前，已用重金收买了日本轮船，准备乘船东去。会议一散，他就趁夜深人静带张翼鹏、顾伯叙、龚浩、邓寿荃、晏勋甫等人乘日本轮船驶往上海。旋即，唐生智一行又转赴日本别府，流亡他乡。以后，蒋百里和臧卓也去了日本。
唐生智离开汉口后，张国威的部属搜到了张的尸体，他们对唐的做法非常气愤，便纵火焚烧了第四集团军总司令部。后来，南京方面还正式下令依照陆军上将阵亡办法抚恤“新委第八军故军长张国威”，并宣称张“去逆效顺，尽瘁党国，此次西征之役，牵制逆军，因以被害”，把张作为“功臣”对待。