在领导集团发生分裂、敌人疯狂反扑的困难形势下，以洪秀全为首的太平天国军民，为扭转危局，进行了艰苦卓绝的斗争。
洪秀全首先致力于重建领导核心。石达开出走后，他宣布自任军师，总理国政。在朝臣据理力争下，洪秀全罢黜了洪仁发、洪仁达的王位，改封为天安、天福；设掌率官主持军政，以蒙得恩为正掌率，成天豫陈玉成为又正掌率，合天侯李秀成为副掌率，以陈、李主持军务。咸丰八年（1858年，戊午八年）夏秋间，洪秀全恢复前期五军主将制，任命陈玉成为前军主将，李秀成为后军主将，李世贤为左军主将，韦志俊为右军主将，蒙得恩为中军主将兼正掌率，掌理朝政。不久，因杨秀清被平反昭雪，国宗杨辅清脱离石达开率军归来，天王乃改杨为中军主将。咸丰九年，三月二十日（1859年4月22日，已未九年三月三十日），拜上帝教早期成员洪仁玕，从香港辗转到达天京。洪秀全大喜过望，立授仁歼福爵，不久晋封义爵，加主将，四月初九日（5月11日，四月初一日），又封为天朝精忠军师顶天扶朝纲干王，总理朝政，并“降诏天下，要人悉归其制”①。同月，陈玉成因战功卓著受封英王。接着在本年内，天王又陆续封李秀成为忠王，蒙得恩为赞王，李世贤为侍王，杨辅清为辅王，林绍璋为章王。由于天王“加恩惠下，各又振作同心矣。自此一鼓之锐，振稳数年”②。
在军事上，当时摆在太平军面前最紧迫的任务是制止清军进攻天京。要解除天京之围，必须采取攻势防御，在西线击溃湘军，保住安庆，控制安徽；在东线消灭江南、江北大营。为此，李秀成在咸丰八年六月（1858年8月，戊午八年六月）约集太平军各路守将大会于安徽枞阳，决定采取联合作战的方针，首先集中兵力攻击江北大营。会后，陈玉成率军由潜山过舒城，击溃安徽布政使李孟群部清军，攻占庐州，随即挥师东进；同时，李秀成军从全椒进抵滁州。八月十七日（9月23日，八月十五日），陈、李二军在滁州东南之乌衣镇会师，大败钦差大臣德兴阿所率江北大营清军和胜保所率骑兵，又在江浦境内击溃江南大营的援军。八月二十日（9月26日，八月十八日），陈、李两军直下浦口，一举攻破江北大营，歼敌万余，德兴阿急登船遁扬州。接着，太平军乘胜先后攻占江浦、天长、扬州、六合；从此，天京与江北一带交通得以恢复。
沈阳故宫凤凰楼正当太平军集中兵力攻击江北大营之时，西线湘军乘机大举进攻安庆。八月十六日浙江布政使李续宾、江宁将军都兴阿督清军攻克太湖。然后兵分两路：南路由水师提督杨载福、陆师副都统多隆阿、总兵鲍超等率军进围安庆；北路由李续宾率湘军趋庐州。李续宾部连陷潜山、桐城、舒城，八月二十八日（10月4日，八月二十六日）进抵三河镇。该镇是庐州咽喉，其西南为金牛镇，东南有白石山；太平军守将吴定规在此镇筑城一座，砖垒九座，凭险坚守多年。面对湘军的进攻，吴定规一面婴城固守，一面向天京告急求援。陈玉成在六合闻讯后，立即挥师西进，并启奏洪秀全调李秀成同往救援。针对湘军孤军深入的弱点，陈玉成率军经巢县直趋白石山、金牛镇，断绝敌人退路，且命庐州守将吴如孝会合捻军南下阻击清舒城方面救兵。李秀成随后也领兵屯扎白石山为后援。十月九日（11月14日，十月六日）清晨，陈玉成军发起进攻，直逼李续宾大营。翌日，湘军反扑，企图突围。时值大雾迷漫，湘军只闻喊杀声，不知太平军在何处，乱成一团。陈玉成部在金牛镇与湘军对阵，李秀成部从白石山赶来助战，三河守将吴定规也乘势出击，将敌军层层围困，战线绵亘二三十里。经激烈战斗，李续宾所部湘军精锐六千余人全部被歼，李续宾及曾国藩之弟曾国华以及四百余文武官员被击毙。三河大捷后，陈玉成与李秀成乘胜收复舒城、桐城、潜山、太湖、使围攻安庆的清军狼狈退走。咸丰九年二月（1859年3月，己未九年二月），陈玉成等收复六安后，联合捻军在庐州城外击溃清军，擒斩署安徽巡抚李孟群，旋在庐州护城击败钦差大臣督办安徽军务胜保军，歼其马队，使其从此不能复振。在皖南，咸丰八年十一月（1858年12月，戊午八年十一月），李世贤在安徽宁国湾址镇大破清军，阵斩提督邓诏良。同时，杨辅清攻占江西景德镇，屡败湘军张运兰部。至此，天京上游局势暂时得到稳定。
当太平军集中兵力在安徽与湘军激战之际，天京又告危急。先是咸丰八年九月二十八日（1858年11月3日，戊午八年九月二十六日），捻首李昭寿以滁州降于胜保，改名李世忠。九年正月二十六日（1859年2月28日；已未九年正月二十一日），答天豫薛之元又以江浦降于李世忠。世忠乃率军进占浦口。后虽经李秀成、陈玉成联军于十月击败江南大营北进之军，斩湖北提督周天培，复占浦口、江浦，但天京之围并未得到缓解。咸丰十年正月九日（1860年1月31日，己未九年十二月二十二日），江南大营清军连陷浦口沿江营垒八座，隘卡十余座。次日，清军又攻陷卫护天京与江北岸及水上交通的要塞九袱洲，添筑营垒，挖掘长壕，加紧围困天京。至此，天京水陆接济均被断绝。为解除清军对天京的威胁，洪仁玕与李秀成商定，采用“围魏救赵”的方案，即以精兵间道奇袭敌人粮饷重地杭州，迫使江南大营分兵往救，然后迅速回师，摧毁江南大营。太平军各路将领在芜湖会议上取得一致意见后，正月十九日（2月10日，庚申十年正月二日），李秀成从芜湖出发，日夜兼程，疾趋浙江，于二月二十七日（3月19日，二月九日）攻克杭州。和春闻报，急派总兵张玉良统兵一万三千人前往救援，三月二日（3月23日，二月十三日）进抵杭州城下。秀成见敌人中计，遂于次日撤出杭州，经皖南于三月十八日（4月8日，二月二十九日）抵建平。各路大军将领即在此召开军事会议，决定分五路进援天京。闰三月十二日（5月2日，三月二十三日），太平军五路大军对江南大营发动总攻，城内部队也从各城门出击，内外夹攻，一举打破清军营垒五十多座，数万清军全部溃败。闰三月十六日（5月6日，三月二十七日），太平军直逼孝陵卫清军大营，钦差大臣和春、江南提督帮办军务大臣张国棵率残部败逃，江南大营被击溃，天京解围战获得全胜。
天京外围战斗结束后，闰三月二十一日（5月11日，四月一日），诸王登朝庆贺，并筹划下一步军事行动。陈玉成主张救援安庆，李世贤意在攻取闽、浙，洪仁玕主张乘胜下取苏、杭、沪，然后“即取百万购置火轮二十个，沿长江上取，另发兵一支，由南进江西，发兵一支，由北进蕲黄，合取湖北，则长江两岸俱为我有”③。李秀成、洪秀全赞同洪仁玕的方案，遂确定先东进、后西上的战略。闰三月二十五日（5月15日，四月五日），李秀成、李世贤、杨辅清、黄文金以及陈玉成部将刘玱琳等各路太平军一齐出动，向东南挺进。闰三月二十九日（5月19日，四月九日），太平军克丹阳，张国棵落水而亡，和春逃常州。四月六日（5月26日，四月十六日），太平军克常州，两江总督何桂清逃往上海，和春逃至浒墅关自杀。四月十三日（6月2日，四月二十三日），在群众的支援下，太平军占领苏州，江苏巡抚徐有绝望自杀。随后，太平军分头出击，先后攻克苏南各重镇。太平天国以苏州为首府，建立苏福省。
六月十五日（8月1日，六月二十二日），太平军从苏州出发，向上海进军，在此遭到中外反动势力的联合抵抗。在太平军攻克常州当天，英国公使普鲁斯和法国公使布尔布隆即联合宣布要保卫上海，并组织联合部队在上海近郊布防；苏松太道吴煦与买办杨坊出资雇佣美国流氓华尔组织洋枪队，与太平军相对抗。太平军进抵青浦，大败华尔洋枪队，重伤华尔，然兵顺流破松江。七月二日（8月18日，七月九日），太平军进抵上海徐家汇。英法侵略军和清军共同抗拒。太平军因猝不及防，遭到挫败，加之嘉兴告急，李秀成于五日撤后往救。在李秀成沿江东下的同时，陈玉成率军自天京经宜兴入浙江，连克临安、余杭等地，兵锋直指杭州城下。不久，因安庆告急，陈玉成回师援救。但太平军进攻浙江的计划并未放弃。咸丰十一年（1861年，辛酉十一年），李世贤、李秀成先后进军浙江，相继克复金华、严州、处州、宁波、绍兴、台州各府县。十一月二十八日（12月29日，十一月十九日），太平军攻克杭州，太平天国建立起以杭州为首府的浙江省。至此，江浙大部分地区都归入太平天国的领域，成为支撑后期太平天国政权的根据地。
太平天国在军事上力挽危局的同时，于政治上也力图刷新、整顿，重新振作起来。咸丰九年四月（1859年五月，己未九年四月），洪仁牙总理朝政后，向洪秀全提出了一个统筹全局的方案——资政新篇》。其主要内容：在政治方面，针对革命队伍内部分散、离心的倾向，主张“要自大至小，自下而上，权归于一”，以加强中央集权；设立不受一般官吏节制的“新闻官”和意见箱，尊重社会舆论和听取群众意见，以便“上下情通”；指出革新政治的关键是制定法律、制度、造就和使用官吏要得当。在经济方面，主张效仿西方资本主义，兴办近代工矿交通事业，设立银行、发行纸币，奖励发明创造，实行专利。在文化教育方面，主张设学馆、医院，禁止迷信和鸦片，提倡移风易俗，革除社会恶习。在外交方面，主张与外国自由通商、文化交流和平等往来，鼓励外国人在华投资，但不准外人干涉内政④。这些建议和主张，具有鲜明的资本主义色彩，符合中国社会发展的趋势，具有进步意义。但由于资本主义理想远远超出了农民迫切解决土地问题的直接要求，而当时的客观环境也无法使其见诸实行。因此，《资政新篇》的颁布，并没有在政治上创出一番新气象，打开一个新局面。
太平天国后期，内部的封建落后性进一步发展，危机更加明显地暴露出来。天王洪秀全陶醉于宗教迷信，信天不信人，不能妥善地处理军政事务。天京官府无不广蓄货财，腐化堕落。军队将领拥兵自重，不顾大局。洪秀全为巩固天王的地位，使各级将领互相牵制，同时为满足文武官员追逐名利地位的愿望，不惜滥封王爵，到太平天国失败前夕，封王者竟达二千七百多人。由此搞得上下人心不服，各有他图。
江、浙根据地开辟以后，太平军在各地继续执行镇压地主武装、没收逃亡地主的土地、财产分配给贫苦农民的革命措施，加之农民对地主的自发斗争，在政治、经济上都打击了地主阶级，提高了农民的生产积极性，使江、浙的经济出现了某些繁荣的景象。但是，值得注意的是，在太平天国的地方政权中，混进了不少地主豪绅，地主团练武装也极为嚣张。他们或盘踞一方，依旧欺压人民，或与清军暗中勾结，“以图恢复”；或者拉拢勾结太平军中的蜕化变质分子，组成叛乱集团，阴谋与清军里应外合，从内部搞垮太平天国政权。可见，江、浙根据地并不是巩固的。