由于政治上日趋衰败，太平天国在军事上也无力从根本上扭转战局。围困天京的江南大营被摧垮后，清廷原拟由湘军出力，江南、江北大营收功的设想完全破灭，咸丰帝不得不全力依靠曾国藩的湘军支撑危局。咸丰十年四月十九日（1860年6月8日，庚申十年四月二十九日），清廷命曾国藩署理两江总督，不久改为实授，委为钦差大臣，督办江南军务，令其带兵东援江浙。但曾国藩认为：“自古平江南之策，必踞上游之势，建瓴而下，乃能成功。”⑤因此，他舍下游不顾，集主力进攻安庆。咸丰十年（1860，庚申十年）春，正当各路太平军沿江东下之际，湘军曾国荃部已乘虚进犯集贤关，开始围攻安庆。为应付西线紧张局势，陈玉成放弃进克杭州，急于七月回师安徽。八月，洪秀全召集陈玉成、李秀成等回京，讨论西征战略，确定陈、李两军沿长江北南两岸向西挺进，并于十一年三月会师武汉，从而迫使围攻安庆的湘军撤围回援。十年八月中旬，陈玉成率军自天京沿长江北岸西上，试图直接解安庆之围，与湘军在桐城、安庆激战，失利；遂于十一正月二十五日（1861年3月6日，辛酉十一年正月二十六日）率军五万从桐城西进，连克霍山、英山，二月七日（3月17日，二月六日）进占湖北黄州，逼近武汉。经第二次鸦片战争，汉口已确定为通商口岸；此时英国驻沪海军司令何伯、参赞巴夏礼乘船抵武汉，十二日（3月22，日，二月十一日），巴夏礼赶到黄州见陈玉成，以保护武汉商务为借口，阻止太平军进攻武汉。陈玉成担心英国干涉，又因李秀成率领的南路军未及时赶到，便决定暂停进攻武汉，令赖文光留守黄州，亲率大军围攻德安、随州等地，同时派人急速回京请示进止。三月，安庆告急，玉成分军留守湖北各城，自率精兵回援安庆。
太平军会攻武汉计划的失败，使湘军得以全力进攻安庆。为解安庆之围，陈玉成屯兵安庆外围据点集贤关，逼攻围城湘军，调驻守六合一带的吴定彩入安庆助守；洪秀全又派洪仁玕、林绍璋率军增援，进驻桐城。当时双方阵势犬牙交错，内线外线互相包围，但其基本态势是：湘军深沟高垒，围城打援；城内太平军进行阵地防御，城外太平军进行阵地攻坚；优势在湘军一边。陈玉成在形势不利于己的情况下，决意与敌决战。经一个多月的激战，太平军未取得进展。四月底，陈玉成部骁将刘跄坚守的集贤关赤岗岭营垒被敌攻破，四千多精锐将士阵亡。七月，陈玉成再次组织大军猛攻围城湘军，城内守军也列队四方接应，但由于敌军内攻外拒，拼死抵抗，双方未能会合。城外援军失利，城内弹尽粮绝。八月一日（9月5日，七月二十六日），正当陈玉成军与围城湘军后队激战之际，湘军前队炸塌安庆北门城垣，乘势冲入，守将叶芸来、吴定彩等一万六千余将士英勇奋战，全部壮烈牺牲，安庆失陷。陈玉成率军退守庐州，准备反攻，后湘军扑向庐州，经三个月激战，陈玉成向北突围抵寿州。同治六年四月十九日（1862年5月17日，壬戌十二年四月六日），陈玉成等被驻寿州团练头子苗沛霖所执，送解胜保军营。胜保诱逼他投降；陈玉成大义凛然的回答：“大丈夫视死如归，你不要饶舌！”⑥五月八日（6月4日，四月二十三日），陈玉成在河南延滓英勇就义，年仅26岁。安庆失陷和陈玉成的牺牲，标志着太平天国西部防线彻底崩溃了。
安庆失守与李秀成未能及时应援有一定关系。江南大营被摧垮后，李秀成锐意经营江浙，对救援安庆抱消极态度。他先是未能如约与陈玉成会师武汉，后在安庆解围战正趋激烈时，又未前往救援。咸丰十一年四月底，李秀成军进克武昌以南各县，此时陈玉成正在安庆外围与湘军苦战，如李军再向武昌挺进则围安庆之敌必然回援。但由于李秀成在战略思想上重江浙，对力争上游认识不足，加之英国驻汉口领事金执尔出面干涉，所以他在鄂南招收大批群众入伍后，不仅未进攻武昌，反而率军退回江西。八月，在江西铅山，脱离石达开从广西归来的童容海、吉庆元等20余万人，归入李秀成部。于是，李率军顺势东下，十一月，克浙江杭州。十二月八日（1862年1月7日，辛酉十一年十一月二十八日），李秀成部将谭绍光等从杭州出发，向上海进军。同时刘肇均所部从苏州出发，经嘉定进逼宝山、吴淞。二十一日（1月20日，十二月十日），各路太平军分别占领青浦、奉贤（今上海市奉贤县奉城镇）、南汇、川沙。西路前锋抵达宝山县、吴淞镇一带，东路前锋抵达高桥镇，基本上完成了对上海的包围。在这里，他们遭到了中外反动势力的联合抗拒。
西太后通过辛酉政变掌握清政府最高统治权力后，为维护其统治，镇压太平天国革命，一方面进一步重用汉族地主官僚，一方面明令各地方官要利用外国侵略势力“助剿”。十月十八日（11月20日，十月十日），清廷命曾国藩统辖江苏、安徽、江西、浙江四省军务，所有四省巡抚提督以下各官，悉归节制。曾国藩立即拟定分兵三路向太平军反扑的计划：一路由曾国荃率嫡系湘军沿江东下，主攻天京；一路由左宗棠配合外国侵略军，进攻浙江；另一路由李鸿章勾结外国侵略军专图苏、常。李鸿章采到上海之前，江苏地方官僚，即已勾结外国侵略者在上海成立“中外会防局”，策划防守上海的方案。这时，英法侵略军在上海增至数千人，华尔的洋枪队扩编至五千人，改称为“常胜军”。同治六年（1862年，壬戌十二年）初，英法侵略军，“常胜军”伙同清军，向太平军疯狂反扑。开始，由于敌人装备先进，太平军受到挫折，被迫退出嘉定和青浦。四月中旬（5月中旬，三月下旬），李秀成亲率万余人自苏州增援。四月十六日（5月14日，四月二日），太平军由太仓反攻，经两天激战，摧毁清军大营三十余座，歼敌五千余人，缴获大量洋枪洋炮；接着乘胜克复嘉定，英军司令士迪佛立率败兵逃走。同时，奉贤南桥镇太平军在与外国侵略者激战中，虽遭挫折，但杀伤不少敌人，且击毙法国海军司令卜罗德。五月一日（5月28日，四月十六日），太平军进攻青浦，占领泗泾；次日李秀成军大败华尔，进围松江。十三日（6月9日，四月二十八日），太平军克复青浦，活捉“常胜军”副统领法尔恩德。太平军乘胜进至虹桥、漕河镇、法华镇、徐家汇等地，直逼租界和上海县城。正当上海岌岌可危之时，天京又被湘军围困，天王一日三诏严命李秀成回援。二十三日（6月19日，五月八日），李秀成从上海撤军退回苏州。
拙政园湘军攻陷安庆后，实行“欲拔根本，先剪枝叶”战略，在半年多时间内，逐一攻占天京、安庆、庐州间太平天国重要据点，然后顺流东下。五月三日（5月30日，四月十八日），曾国藩胞弟曾国荃率军二万扎营雨花台，彭玉麟率湘军水师进泊护城河口，天京第三次被围。五月二十八日（6月22日，五月十一日）、七月十一日（8月6日，六月二十五日），李秀成在苏州两次召开军事会议；第二次会议决定，联合太平军各部分三路解天京之围：北路由忠王李秀成、侍王杨世贤率领主力十余万，进攻天京城外的敌军；中路以护王陈坤书为首，攻芜湖、金柱关，截断敌军粮道；南路由辅王杨辅清、堵王黄文金等率领进攻宁国，牵制敌人增援部队。从闰八月二十一日（10月14日，十月三日）至十月五日（十一月二十六日，十月十五日），四十六天时间，在天京郊外东至方山，西至板桥镇约五六十里的阵地上，李秀成率太平军与曾国荃湘军展开激战，打得敌人难以招架。但是时已进入隆冬，中路军未能截断敌人粮道，而太平军棉衣、粮食却发生严重紧缺，李秀成被迫停止进攻。为最后解除湘军对天京的围困，洪秀全严令李秀成渡江，出军皖北，企图诱使敌军回援。从同治元年十月中旬（1862年12月上旬，壬戌十二年十月下旬）起历时7个月时间，李秀成率军在皖北转战，连遭挫折。该地区在清军烧杀扰害下，赤地千里，太平军得不到给养，病死、饿死的很多，士气低落。同治二年五月（1863年6月，癸开十三年五月），湘军攻占雨花台，李秀成奉命回军救援，在江浦南渡时，又遭湘军截杀，伤亡惨重。
这时，太平天国江浙地区的局势也日趋恶化。在江苏，同治元年三月十日（1862年4月8日，壬戌十二年二月二十七日），李鸿章率首批湘淮军抵上海，不久出任江苏巡抚。他先是勾结外国侵略势力阻止李秀成对上海的进攻，随后又联合英国侵略分子戈登继任统领的“常胜军”进犯苏南，相继攻陷太仓、昆山、吴江，进犯苏州。太平军在慕王谭绍光的指挥下，决心坚守阵地，顽强拒敌。因久攻不下，敌人便收买叛徒从内部瓦解太平军。同治二年十月二十四日（1863年12月4日，癸开十三年十月二十二日），纳王郜永宽等刺杀谭绍光降清，苏州失陷。在浙江，自同治元年四月十二日（1862年5月10日，壬戌十二年三月二十九日），太平军从宁波撤出后，一直受到来自浙西左宗棠所率湘军和来自浙东外国侵略势力的夹击。太平军英勇抵抗敌人的进攻，八月底（9月下旬、八月上旬），在慈溪击毙“常胜军”统领毕尔。但因敌我力量对比敌占优势，太平军阵地相继告失。浙东方面，法国侵略者指挥的“常捷军”和英国侵略者指挥的“常安军”，以及英、法侵略军，相继攻占余姚、上虞、绍兴。浙西方面，湘军连下严州、金华，接着常胜军与湘军联合攻占富阳，且于同治三年二月二十四日（1864年3月31日，甲子十四年二月二十八日）克杭州。太平天国江浙根据地基本瓦解。
苏州失陷后，李秀成赶回天京，向天王指出：湘军已四面围困天京，内无粮草，外无援兵，惟一出路只有“让城别走”。洪秀全拒绝了这一正确建议，并斥责李秀成说：“朕铁桶江山，尔不扶，有人扶，尔说无兵，朕之天兵，多过于水，何惧曾妖者乎！”天京粮食紧张，天王下令“合朝俱食甜露”，并“将百草之类，制作一团，送出宫来，要合朝依行毋违”⑦。同治三年四月二十九日（1864年6月3日，甲子十四年四月二十一日），洪秀全病逝，幼天王洪天贵福继位。六月十六日（7月19日，六月六日），湘军从地道埋放炸药，轰塌城墙，冲入城内。太平军不少战士与湘军展开激烈的肉搏战，直到最后牺牲。天京陷落后，李秀成从城中逃出，被湘军俘获，在写完几万字的供词后被杀。分散在大江南北的太平军余部，继续战斗，直到同治七年（1868）才告结束。
由农民阶级发动的太平天国革命，前后长达十八年，势力波及十八省，攻克城市六百多座。它以暴风骤雨之势，猛烈地冲击了封建统治秩序，同时也给予外国侵略者以沉重打击。但是由于农民阶级的局限性，不可能提出一个科学的指导思想和革命纲领，因而最终导致太平天国革命的失败。
注释
①②《忠王李秀成自述》影印本。
③《太平天国》第2册，第852页。
④《太平天国》第2册，第523～539页。
⑤《曾文正公全集·奏稿》卷11。
⑥罗尔纲：《太平天国史》第3册，第2009页。
⑦《忠王李秀成自述》影印本。