李斯的报告呈送上去以后，二世非常高兴。于是推行督责更加严厉。向百姓收取重税的，算是贤明官吏。二世说：“像这样，就可说是能督责了。”在路上的行人中有一半之多受过刑罚，而每天在街市上被处死的人都堆积成堆。杀人多的算忠臣。二世说：“像这样，就可以说能督责了。”
当初，赵高任郎中令，被他杀害和私怨报复的人众多，他恐怕大臣入朝奏事时说他坏话，于是对二世说：“天子高贵是因为群臣能听到他声音但见不到他的面，所以自称为‘朕’。另外，陛下年轻，未必各种事情都通晓，如果坐在朝廷上，惩罚奖励有不当之处，就要受大臣的非议了，这不是向天下显示皇帝神明的办法。如果陛下不直接插手具体政务而深居宫中，和我以及懂法令的侍中在一起等候下面呈报事务，事情来了研究着处理，这样，大臣就不会再敢把拿不准的事呈报上来敷衍塞责，天下就会称颂陛下是圣明君主了。”二世对他的计策予以采纳，于是不坐朝廷接见大臣，而深居宫中，赵高经常侍候在宫里处理政务，政务都由赵高决定。赵高听说李斯对二世不坐朝廷见大臣有不满言论，就去面见丞相说：“关东股匪很多，而现在皇帝加紧更大规模地征发徭役修建阿房宫，聚集狗马等无用之物。我想劝谏，但顾虑地位低下。这真是君侯您应过问的事，您为什么不进谏呢？”李斯说：“这确是我应该过问的事，我早就想进谏了。现在皇帝不坐朝廷，皇帝在深宫里，我有要说的，不便于让人转达，想面见，没有机会。”赵高对他说：“您如果真能进谏，请让我为您等候皇帝有了接见您的机会时通知您。”于是赵高等二世正在休息娱乐，妇女们围侍在前时，派人通知丞相：“皇帝正有空闲，可以奏事了。”丞相就到宫门请求接见。这样好几次。二世发怒说：“我常有很多空闲时间，丞相不来，我到休息娱乐时，丞相就找来请求事情，难道是丞相因为我年轻而轻视我？”赵高乘机就说：“这样看来有危险了！耶沙丘之谋，丞相参与了。现在陛下已立为皇帝，而丞相的尊贵没有增加，这种情况下，他的意思也是希望能得一块封地称王呢。此外，陛下不问我不敢说，丞相长子李由担任三川郡守，楚地盗贼陈胜等都是丞相邻县的青年，所以楚地盗匪公行，行经三川郡时，李由只守城而不肯进击。我听说他们互相有文书往来，还没了解到确实情况，所以没敢向陛下报告。而且丞相在外面权势比陛下重呢。”二世以为然。想审处丞相，怕情况不确实，就派人查办三川郡守和盗匪通气的情况。李斯听说了这件事。当时二世在甘泉宫，观赏军事竞技和滑稽戏表演，李斯无法朝见。于是上书陈说赵高的危害：“我听说过，臣下权势与国君相当，很容易使国家危亡；妾的地位与丈夫不相上下，很容易使家族危亡。现在有个大臣掌握赏罚大权和陛下没有区别，这种情况很不稳妥。以前司城子罕做宋国的相，亲自执掌刑罚大权，凭借威势运用这个权力，经过一年，就劫杀了他的国君。田常做简公的臣子，爵位的尊贵，全国无双，他家财富和国君相等。他广泛布施恩德，下层有百姓拥护，上层有群臣拥护，暗中侵夺齐国政权，把宰予杀在庭院里，接着在朝堂上杀了简公，终于夺得了齐国政权。这些是天下人都明确知道的。现在赵高有邪恶非分欲望，危险反常行为，就像子罕做宋国相时一样，他家财富之多就像齐国田氏一样。他兼用田常子罕的谋叛办法夺取陛下的威信，他的志向就像韩玘当韩国相那样。陛下不考虑解决，只怕他要搞政变。”二世说：“怎回事啊？那赵高原是宦官，但他不因处境安逸而任意胡为，不因处境艰危而意志动摇，能保持行动的纯洁而多办善事，经自己努力而得到今天地位。靠忠心得到提拔，靠信义守住了禄位。我确实认为他是杰出人才，而为什么要怀疑他呢？再说，我年纪轻轻失去了父亲，不懂得什么，不会治理人民，而您又年纪大，不知哪天就会有三长两短。我不把国家事托付给赵君，应当交给谁呢？况且赵君为人精明廉洁坚毅有力，下能体察人情，上能适应我的要求，希望您不要怀疑。”李斯说：“并非如此。那赵高，原本是卑贱人，不懂道理，贪得无厌，求利不止，权势仅次于皇帝，而追求私欲没有止境，我所以说危险。”二世原已信任赵高，恐怕李斯杀赵高，就私下把李斯上书的事告诉了赵高。赵高说：“丞相担心的只是赵高，赵高死，丞相就要办田常所办的事了。”于是二世说：“那就把李斯交郎中令处理！”赵高查办李斯。
李斯被逮捕捆绑在监狱里，仰天叹息说：“唉，悲惨啊，不按正道治国的国君，怎好为他谋划呢！以前夏桀杀关龙逢，殷纣杀王子比干，吴王夫差杀伍子胥，这三位臣子难道是不忠吗？然而不免于死。他们被杀是由于效忠献身的对象选错了啊。现在我的智慧不如他们三位，而二世的胡作非为超过桀、纣、夫差。我由于献忠心而死，这是应有的结果。另一方面，二世对国家的治理不是乱来一套吗。不久前，屠杀兄弟而自立为皇帝，杀害忠臣而把卑贱人提拔到高贵地位，修造阿房宫，搜括天下财富。我不是不劝谏，但他不听我的。所有古代圣王都饮食有节制，车辆器皿有一定的规格，宫室房屋有明确的制度，出令办事，凡加大财政开支而不能增加人民福利的，都加以禁止，所以能长治久安。现在违反常理屠杀兄弟，不顾其危害；迫害杀戮忠臣，不考虑其灾难后果；大造宫室，加重天下赋税，不珍惜国家资财。因为这三件事干出来了，所以天下人不听从了。现在造反的人已占全国人口的一半了，而二世思想还没明白过来，却用赵高为助手。我一定会看到寇贼进抵咸阳，麋鹿在朝廷废墟上游戏啊。”
这时二世正派赵高审理丞相案件，给予定罪，查找李斯和儿子李由谋反的情况，把李斯宗族和宾客全都收捕了起来。赵高审讯李斯，拷打一千多次，李斯疼痛难忍，自己捏造罪行招了供。李斯不肯自杀，是因为自负能言善辩，有过大功，并且确实没有造反图谋。希望能够上书自我辩护，希望二世醒悟过来赦免了自己。李斯于是从监狱里呈上一份申辩书说：“我当丞相治理人民三十多年，并赶上了秦国领土狭小的时代。先王时候，秦地不过千里，军队几十万。我竭尽浅薄才能，恭谨地奉行法令，秘密派遣有谋略的使臣，为他们提供金玉珍宝，让他们去游说诸侯。另一方面，秘密建设部队，整顿政治教化，把官爵授予英勇战士，尊崇功臣，提升其爵位，增加其俸禄。终于靠这些手段，威逼韩国，削弱魏国，击破燕、赵，平灭齐、楚，最后，兼并六国，俘虏其国王，立秦王为天子。这是我第一条罪状。领土不是不广大，却又在北方驱逐胡貉，南方平定百越，以显示秦的强大。这是我第二条罪状。尊崇大臣，提高其爵位，以增强他们对天子的亲近。这是我第三条罪状。建立社稷，修造宗庙，以表明皇帝的贤明。这是我第四条罪状。更改计量标准，统一计量制度，向天下公布，以树秦的名望。这是我第五条罪状。修治驰道，兴造游览景观，以体现皇帝的得意心情。这是我第六条罪状。减缓刑罚，减轻赋税，以实现皇帝取得百姓拥护的愿望，使天下万民拥戴皇帝，宁死不忘，这是我第七条罪状。像我这样做臣子，早已罪多得足够处死了。皇帝施恩让我竭力报效，才得活到今天。希望陛下对我的问题进行考察！”申辩书递上去，赵高叫狱吏丢在—边不送给二世，他说：“囚犯怎么还能上书！”
赵高派他的门客十多人，冒充御史、谒者、侍中，交替反复提讯李斯。李斯抛开诬供改做如实申述，提讯人就令人再拷打。后来二世派人来查验李斯案情，李斯以为还像以前一样，就始终不敢更改供词，认了罪。判决书送上来了。二世高兴地说：“如果没有赵君，差一点被丞相骗了。”等二世派去三川郡调查郡守的使者到了三川，发现李由已被项梁杀了。使者回咸阳，这时丞相已被关进监狱，赵高把使者的报告都篡改成李由反叛的内容。
二世二年七月，判决李斯应受五刑处死，决定在咸阳市场腰斩李斯。李斯被押出监狱，和他二子一起都捆绑着，他回头对二儿子说：“我再想和你一起牵着黄狗出故乡上蔡的东门去打猎，还行吗？”于是父子相对痛哭。杀了李斯父子之外，还杀光了李斯的三族。
李斯死后，二世任命赵高为中丞相，事情不论大小，全由赵高决定。赵高自知权力大，就献一头鹿给二世，却说是马。二世问身边侍从：“是鹿吧？”侍从都说：“是马。”二世惊恐不已，认为自己神经错乱了，于是召太卜来占卜吉凶。太卜说：“陛下春秋两季郊礼、供奉宗庙鬼神时，斋戒不严明，所以导致这种情况。可以依照盛德君主的榜样，严明陛下的斋戒。”于是二世就进入上林苑斋戒，每天游玩射猎。有一个行人走进了上林苑，二世亲自射杀了他。赵高指使他女婿咸阳令阎乐告发：“不知什么人杀了人却移放到上林苑里来了。”赵高就劝谏二世说：“天子无故杀害没罪的人，这是上帝不允许的，鬼神也不愿再享用他的奉献。天就要降下灾难了，陛下应该住到远处去，以祈求鬼神保佑，消灾免祸。”二世就搬出上林苑而住到望夷宫去。在望夷宫住了三天，赵高假托二世命令召来卫士，叫士兵都穿上白衣服，手持武器，面朝望夷宫。赵高进宫对二世说：“山东盗匪大批到了！”二世登上高处，看到了白衣战士，恐惧起来，赵高就趁势逼迫他自杀了。拽过印玺自己佩带上。左右百官没有谁听从他。他走上殿堂，殿堂好几次要倒塌。赵高知道上天不支持他，群臣不赞同他，于是召来始皇的弟弟，把印玺交给他。
子婴即位，担忧赵高作乱，于是声称有病不处理政务，和宦官韩谈以及自己儿子谋划刺杀赵高。赵高来朝见他，慰问他病情，于是趁机召进赵高，命令韩谈刺杀了赵高，杀尽赵高的三族。
子婴立为秦王三个月，沛公军队从武关进来，到了咸阳，群臣百官都反叛子婴不抵抗沛公。子婴和妻子儿女主动在脖项上套了绳子，跪在轵道旁投降沛公。沛公就把他交给手下官吏看管，项王到咸阳杀了子婴，秦于是就亡了天下。