然而，梁启超的希望很快就被无情的事实击成碎片，化为泡影。袁世凯以军警为工具，胁迫国会选举自己为正式大总统，此后，又在专制独裁的道路上越走越远：公然下令解散国会，踢开“第一流人才内阁”，废除曾经指天发誓遵守的《临时约法》，取消责任内阁制，下令撤销国务院，恢复清廷的大部分官场仪式，恢复文武官员的封建称谓，恢复祀天祭典，以复古运动为先导，将总统终身制引向帝制复辟的不归路。
由满怀期待到彻底失望，一旦袁世凯的称帝企图日渐显露，梁启超担心深陷其中不能自拔，赶紧背袁而去。鉴于梁启超的特殊地位及影响，袁世凯自然是百般劝慰、极力挽留，希望继续为他装点门面、迷惑他人。辞职不准，梁启超只有改请长假，但袁世凯只准假半月。无奈之下，便以“专事著述”为名，坚请辞职。袁世凯见梁启超去意已决，强留无益，只好准辞。
1915年初，袁世凯的帝制活动日益频繁，梁启超成为拉拢的重点对象，希望他在变更国体上投赞成票。梁启超“知祸将作，乃移家天津，旋即南下，来往于广东上海间”。在离津南下之前，为了民族与国家的未来，也为他们曾经有过的私人情谊，梁启超给袁世凯写了一封长信，劝其赶紧回头，不要称帝自为。他在信中写道：“启超诚愿我大总统以一身开中国将来新英雄之纪元，不愿我大总统以一身作中国过去旧奸雄之结局；愿我大总统之荣誉与中国以俱长，不愿中国之历数随我大总统而斩。”言辞之真诚恳切，真可谓“临书恻怆，墨与泪俱”。而袁世凯的回报，则是派出凶手，“各挟爆弹”，欲暗杀除掉之而后快。
为阻止袁世凯的倒行逆施，梁启超不顾个人安顾，又与袁世凯的心腹爱将冯国璋一同北上力劝。当袁世凯一意孤行，复辟活动公开化之后，梁启超不得不发挥自己的特长，舞动一支生花妙笔，亮出“利剑”，写下传诵一时的名文《异哉所谓国体问题者》，批驳杨度等筹安会成员及美国人古德诺鼓吹帝制的观点，向全国人民鲜明地表达自己反对帝制的坚决态度。还在文章发表之前，袁世凯已有所闻，派人送上二十万元巨款，请求文章不要发表。梁启超自然不会为金钱所动。袁世凯又派人威胁不已，只因他深居天津租界，才免遭毒手。《异哉所谓国体问题者》在《大中华》杂志率先发表，道出了“全国人人所欲言，全国人人所不敢言”之语，很快就被京津各报相继转载，举国震动，成为护国讨袁战争的一首亮丽序曲。
袁世凯的称帝行为一旦暴露、公开，自然引起国内外仁人志士的强烈反对。孙中山领导的革命党更是紧锣密鼓地开展武力讨袁，1915年12月5日，革命党人在上海发动“肇和之役”，结果以轰轰烈烈为开始，以彻底失败而告终。就连实力雄厚的革命党人也惨遭失败，其他各反对派更是无力阻袁、反袁。于是，袁世凯加快了称帝的步伐，准备于1916年元旦举行皇位登极大典。
然而，袁世凯怎么也没有想到的是，另一支潜在而强大的反对力量正在密谋中形成。梁启超与蔡锷、汤睿等四人在天津商议对策，觉得旧国民党人逃亡海外，国内的许多军人、文人又被袁世凯收买，如果不将讨袁的责任背在身上，恐怕中华民国从此就要完了。蔡锷更是怒不可遏地说道：“袁世凯便安然登其大宝，叫世界看着中国人是什么东西呢？国内怀着义愤的人，虽然很多，但没有凭藉，或者地位不宜，也难发手。我们明知力量有限，未必抗他得过，但为四万万人争人格起见，非拼命去干这一回不可！”
梁启超由“联袁拥袁”，到“离袁劝袁”，最后不得不“反袁讨袁”，他一生中最为辉煌的政治时期也由此而拉开帷幕。
于是，就有了蔡锷在梁启超的精心安排下，由北京秘密逃至天津，又经上海东渡日本，转道台湾、香港、越南海防，然后乘滇越火车进入云南。梁启超则由天津入住上海租界，一方面遥控云南局势，一方面获取北京信息，同时争取南京冯国璋的支持。
1915年12月25日，蔡锷、唐继尧、李烈钧等人向全国通电，宣布云南独立，反对帝制，武力讨袁，一场声势浩大的反袁护国战争开始了。在此期间，梁启超先后寄达蔡锷书信五封，于政治斗争、军事方略、财政收入等方面提出了切实可行的指导方案，对护国战争的顺利进行发挥了重要作用。
就在护国军进行艰苦的浴血苦战之时，原来答应举义响应的广西都督陆荣廷坐视观望，迟迟不肯行动。广西不独立起兵反袁，护国军就无法按照原定的计划，通过广西进取湖南、江西，会师武昌，同时也难下广东，打开海外援助的必经之道。梁启超急得不行，赶紧给并不认识的陆荣廷写了一封三千字的长信，分析形势，晓以大义，并默许他可出偏师东下广东扩大地盘。梁启超的书信无疑发挥了关键作用，陆荣廷派代表到上海与梁启超相商，并说只要梁启超动身前往广西，他将马上举兵反袁。梁启超闻言，毫不犹豫地决定冒险赴桂，助陆独立。他在给女儿的书信中写道：“此行乃关系滇黔生死，且全国国命所托，虽冒万险万难不容辞也。”他取道香港，偷渡越南，忍着病痛，又由越南海防、河内、谆山，经镇南关进入广西，抵达南宁。令梁启超感到快慰的是，还在赴桂途中，陆荣廷就已于1916年3月15日宣布广西独立，困窘的反袁局势立时扭转，实为护国战争取得最后胜利的一大关键与转折。
面对全国日益高涨的反袁护国形势，袁世凯于军事失利、外交失败、内部失和的无奈中，不得不于1916年3月23日下令取消帝制。他的目的，只想缓和局势，摆脱危机，并不想就此退出历史舞台，所以仍居大总统高位不肯下台。
为团结南方各派反袁力量，1916年5月8日，作为南方统一政府的护国军军务院在广东肇庆成立，梁启超出任抚军兼政务委员长，总理一切政务。按最初设想，“盖袁氏既已叛国，失去大总统资格，依约法当由黎公（黎元洪）继任也。”因此，护国军政府连续发布宣言、布告、电报，非去袁不可。梁启超更明确指出：“袁氏一日在位，中国一日不宁。袁氏朝退，兵祸夕解。”
护国军军务院作为南方各派势力的联合体，可谓兼容并蓄，既包括了革命党人、进步党人，也容纳了唐继尧、陆荣廷、龙济光等地方实力派人物。各派表面统一，但实际上仍我行我素，都在为本派利益明争暗斗不已。梁启超不得不在各派势力间苦力周旋，尽可能地将他们撮合成一个相对紧密的团体，在以武力迫袁退位的同时，准备与北方代表进行和谈。5月20日，梁启超抵达上海，为探知冯国璋在袁世凯去留问题上的态度及寻求外援。5月30日，当他得知父亲已于3月14日逝世的消息后，当即向护国军军政府提出辞呈。梁启超一去，南北和谈受到影响，也给此后张勋复辟造成了一定的可乘之机。
1916年6月6日袁世凯病逝，消息传出，在上海居丧的梁启超于次日连发数电，分致黎元洪、段祺瑞、冯国璋及各独立省都督总司令，促请黎元洪就任民国大总统。黎元洪在众人的一致拥戴下就任大总统后，梁启超又致电黎元洪，希望他委任段祺瑞组织新内阁。6月29日，段祺瑞出任国务总理组织新内阁后，采取了一些肃清帝制影响的举措，如惩办祸首，裁撤帝制机关，废止将军、巡按等旧称谓，解除报禁等。不久，护国军军务院也在梁启超的力主下解散，国会召开，旧国会恢复。
从上我们看出，在护国讨袁战争中，梁启超起到了统领各方的核心作用。如果说创建民国为革命党首功，那么再造共和之首功，则非梁启超莫属。一介书生，竟担负起左右捭阖、纵横驰骋的重任，且出色地完成了历史赋予的不朽使命，功勋永难磨灭。
也正是在护国讨袁战争中，梁启超终于与老师康有为撕破脸皮，双方站在相互反对的立场上，公开决裂断交。
梁启超反袁，康有为也反袁，但师生俩反袁的立足点不一。梁启超反袁是为了恢复共和，而康有为之所以反袁，则是因为袁世凯悖逆了大清正统，其目的还是维护封建帝制，只不过帝制下的对象不同而已。
1916年3月，梁启超应陆荣廷之邀偷偷潜入广西之前，出于礼节，派同为康有为门生的汤睿辞行。康有为对梁启超的反袁行为表示赞许，却“正色大声疾呼”，提出复辟清室的要求。声言如果不从，便成敌人与对手。袁世凯于3月23日被迫取消帝制，康有为则于4月4日在《上海周报》发表《为国家筹安定策者》一文，公开为清廷复辟摇旗呐喊，真是一波未平，一波又起。梁启超忍无可忍，终于拿起笔来打破沉默，在《时事新报》上发表《辟复辟论》，以含讥带讽的笔调，对康有为的复辟主张予以严厉抨击：“吾既惊其颜之厚，而转不测其居心之何等也！”又起草反复辟通电：“如有再为复辟之说者……罪状与袁贼同，讨之与袁贼等！”
1917年6月14日，张勋率五千名辫子军进入北京，密谋清室复辟。康有为在其电召下化装成一名老农，兴冲冲地登上火车来到北京参与策划，帮着草拟一道道所谓的谕旨。
本想脱离政治，读书做学问的梁启超再也坐不住了，不觉拍案而起，再次卷入政治漩涡。他一面撰文发表反复辟通电，一面进入段祺瑞军组织的讨逆军中赞画戎机、出谋划策。
没想到辫子军实在不堪一击，仅仅四天时间，就在段军的攻击下土崩瓦解。一场上演了十二天的复辟闹剧就此匆匆收场，溥仪不得不再次宣布退位，张勋逃往荷兰使馆，康有为只好又将自己装扮成一名老农逃往美国使馆。
梁启超在《反对复辟电》中半点不留情面，将康有为批驳得体无完肤：“此次首造逆谋之人，非贪黩无厌之武夫，即大言不惭之书生，于政局毫无所知。”“武夫”指强勋，“书生”自然是康有为了。有人说他半点不给老师面子，不留丝毫余地，梁启超道：“师弟自师弟，政治主张则不妨各异，吾不能与吾师共为国家罪人也。”康有为哪里受得了“大言不惭之书生”这样的指斥？加之他因附逆遭通缉之日，正是梁启超被任命为段祺瑞内阁财政总长兼盐务署督办之时。因此，于复辟之失败，康有为不仅不反省，反将一肚子怨气全部发泄在梁启超身上，捶胸顿足，伤心落泪，写诗大骂不已：“鸱枭食母獍食父，刑天舞戚虎守关。逢蒙弯弓专射羿，坐看日落泪潸潸。”他说梁启超忘恩负义，违背伦常，连禽兽都不如。从此以后，康有为对梁启超简直恨之入骨，凡梁启超赞成的，他必反对；凡梁启超反对的，他则极力赞同；康梁一体被撕成隔离的两半，大有势不两立、水火不容之势。
但梁启超对康有为仍执弟子礼，正如他所说的那样，师弟自师弟，政治归政治，是不同的两码事。经刘海粟等人一番积极斡旋，师徒俩紧张的交恶关系多少有所缓解。日后梁启超专程赴上海看望，向老师连叩几个响头以示赔理谢罪，而缺少气量、固执己见的康有为却难以释怀，将他晾在一边不愿理睬。梁启超倍感尴尬，交谈不到一分钟，便匆匆告辞而出。1922年，康有为原配夫人去世，梁启超又亲往吊唁。
尽管如此，梁启超还是念念不忘他们之间曾经有过的亲密无间的师生情谊。1927年3月8日，康有为在上海隆重庆贺七十寿诞，梁启超因事不能前往，便写了寿文、寿联托人送去。他将《南海先生七十寿言》亲手书于八幅寿屏之上，对康有为颂扬备至，认为“戊戌以后之新中国，惟先生实手辟之”。寿联则对康有为的成就予以充分肯定：“述先圣之玄意，整百家之不齐，入此岁来已七十矣；奉觞豆于国叟，致欣忻于春酒，亲授业者盖三千焉。”联中暗将康师比作孔子，深合常以“圣人”自居的康有为之心。于是，对这个常跟自己过不去而被他称作“梁贼启超”的忤逆弟子，康有为脸上终于露出了几分满意的微笑。
就在举行寿诞庆典半个多月之后，康有为竟于青岛突然逝世。身在北京的梁启超闻讯，痛哭不已。因康家生计困难，赶紧电汇数百元，以作棺材之资。又与其他康氏受业弟子在北京宣武城南畿辅先哲祠设灵位举行公祭，声泪俱下地宣读祭文。还率清华院全体同学在法源寺开吊三天，披麻戴孝地身穿孝子服，站在孝子位上执礼甚恭。梁启超生平最喜麻将，康有为逝世后一个月，他连麻将摸都没有摸过一次。