咸丰十一年（公元1861年）七月，咸丰皇帝病死于承德避暑山庄烟波致爽殿。咸丰帝临终前遗诏载淳为皇太子，任命载垣等八大臣辅政。自此，年仅6岁的同治登上皇位的宝座。十几年后，刚刚19岁的他就因天花（正史记载）一命呜呼。不久后，民间却传说同治帝之死是因微服逛妓院，身染梅毒所致。近年来，随着文化传播渠道尤其是电视、电影等的飞速发展，同治帝身染梅毒而死更是家喻户晓，成为人们津津乐道的话题。一些历史学家也认为，同治的确死于梅毒，但更多学者认为同治确系死于天花而不是梅毒。还有学者提出另外两种说法，即疥疮说与被害（死于慈禧之手）说。可谓众说纷纭，难以定论。
早在同治帝死后不久，因性病丧命一说流传颇广，许多野史如《清朝野史大观》中都有记载。同治帝成年后与端庄贞静的皇后阿鲁特氏相亲相爱，但慈禧不太喜欢阿鲁特氏。最初，慈禧经常命皇后等人陪同看戏，皇后文静、不爱热闹，每次看到有关男女私情之处，便面壁而坐。慈禧本来对她不太满意，这样一来就更加不喜欢她了。如此多次，皇后仍然“不思悔改”，我行我素，慈禧觉得皇后故意不给她面子。与此同时，皇后与同治帝的感情日益增进，如胶似漆。慈禧认为她狐媚惑主，对二人横加干涉，并强令同治移爱慧妃。慧妃虽然漂亮，却举止轻佻，同治帝并不喜欢她。想爱的爱不成，不想爱的却逼着去爱，同治帝非常郁闷。于经常与太监微服外出，寻花问柳。同治怕被人看见，不敢去有名的妓院，只得专门寻找隐蔽的小妓院、暗娼等处。一些投其所好者趁机进献****，使其纵情淫乐。时间一长，一不小心感染了梅毒。一开始，同治帝并没有意识到自己身染性病，后来病症发到背部，急召太医诊断。太医一看即知是梅毒，但是不敢明说，只得请示慈禧。也许是为了顾全皇家的体面，略通医道的慈禧说是天花，就命太医按天花医治。药不对症，同治的病自然没有起色。同治帝见病情不见好转，心中经明白了几分，便问御医：“我得的又不是天花，你为什么当天花治？”太医有苦难言，只能说这是太后的旨意。就这样，同治帝的病情被耽误了，几日后死于非命。
持这一观点的学者认为，虽然正史中称同治帝死于天花，但是这作史者为了顾全皇帝颜面的无奈之举。试想一想，如果在史书中记载同治帝死于梅毒，而且御医都把梅毒当成天花治，最后把皇帝治死了，这岂不是天大的笑话！
第二种说法是同治帝死于痈，也就是俗称的疥疮。据李慈铭《越缦堂日记》记载：“同治十三年十二月酉刻，上崩。先是十一月朔……上旋患痈，项背皆一，皆脓溃，先十日己屡昏，殆不知人。”《清宫遗闻·同治帝之殊趣》中也说“其病实染毒疮”。这种记载只见于野史，可信度不高。
第三种说法认为同治是因天花致死，这也是学术界最为普遍的说法。正史中都持此说。近年来，一些历史学家在清代档案中发现了记载同治帝从得病到去世的《万岁爷进药用药底簿》，比较详细地记录了自同治从开始染病到临死时的病情发展情况。专家指出，这份档案，能够有力地证明同治帝之死乃是天花夺命，而不是性病致死。
据档案记载，同治十三年十月三十日下午，同治身感不适，于是召太医诊断。太医院院判李德立等人的诊断结果是“风瘟闭束，阴气不足，不能外透之症，以致发热头眩，胸满烦闷，身酸腿软，皮肤发出疹形未透，有时气堵作厥。”李德立等人认为，这是感染了天花所致，让同治服用“益阴清解饮”，调养病体。翌日早晨，“药力见效，疹形透出”，同治帝“咽喉干痛，胸满作呕，头眩身热，气颤谵言”，御医遂开出“清解利咽汤”。两天后，痘颗开始表发，然而由于瘟热病毒强烈，同治帝头部、颈部的痘颗发得“稀疏不齐，灌浆顶平或塌陷，并呈紫色”。专家指出，这是逆痘的信号。也就是说，同治帝很有可能有生命危险，所以档案中有“症界于险”的记载。
十一月初二日，同治帝“腰疼胸堵”，御医认为毒滞已熏蒸肺胃，“症势重险”，当即开出“利咽化滞汤”。服药后同治帝的症状有所减轻。初八日同治又“微感风凉”，病情恶化，痘毒开始向各器官和神经系统蔓延。此后一直到十八日，虽然御医们使尽浑身解数，同治帝的病情却每况愈下，愈见凶险。
从十九日开始，同治的病情开始急剧恶化。档案中记载，十九日辰时“湿毒乘虚流聚，腰间红肿溃破，漫流脓水”，头脸、胳膊、膝上也见痘痈肿痛。二十二日，除腰部溃烂继续外，其他部位的痘痈也出现溃破流脓。二十五日，最令御医们忧心的事情发生了，同治腰部和臀部的溃烂连到一起。二十六日，全身溃烂加剧，流出的脓汁竟多达一茶碗。二十九日，同治“牙胀面肿”。御医们失去信心，记录道“正不制毒”，“症势日进，温补则恐阳亢，凉攻则防气败”，束手无策。十二月初五日酉时，饱受病症折磨的同治帝终于解脱了，走完自己的人生路。
除了正史及档案记载外，大臣翁同龢在日记中也细记录了这一过程：“十一月初二日，入至内务府大臣处……见御医李德立、庄守和脉按言：天花三日，脉细口渴，腰疼耳脓，四日不得大便，项颈稠密色滞干艳，证属重险，不思食，咽痛作呕……初八日，两宫皇太后在御榻上持烛令诸臣上前瞻仰。上舒臂令观，微语曰：‘谁来此？’伏见天颜，温脺偃卧向外，花极稠密，目光微露。”另外，有学者查阅史料发现，就在同治帝病死后不久（当月二十九日），大公主也因身染天花香消玉殒。这说明当时宫内正在流行天花，而年少风流、身体虚弱的同治也极有可能因抵抗力低下而感染天花。
除了以上几种说法，近年来又有一些人认为同治帝是被慈禧害死的，持这一观点者多是受一本名叫《慈禧传信录》的影响。
书中记载，同治帝的师父王庆祺不满慈禧把持朝政，就劝同治帝专门修一处宫苑，请慈禧到里面颐养天年，也就是把慈禧软禁起来。事情被慈禧安插的小太监听到后报告了慈禧，慈禧勃然大怒，决定除掉同治。还没等她动手，同治就病了，慈禧虽然凶狠，但同治毕竟是亲生儿子，而且也没有什么过分的举动，她就把这件事谈忘了。经过众御医的精心调理，同治的病情日渐好转。十二月初四日午后，皇后阿鲁特氏来到东暖阁看望同治，二人多日不见，甚是开心。慈禧安插的小太监见皇后到来，又前往慈禧处报告，说同治帝与皇后二人窃窃私语，不知所谈体何事。慈禧一听，赶紧来到东暖阁，轻手轻脚躲到帷幔后偷听二人谈话。此时，皇后正在一个劲的向皇帝哭诉慈禧对自己如何刁难。为了安慰皇后，同治便劝皇后先忍耐一段时间，待自己病好之后，皇后就会有出头之日云云。帷幔后的慈禧听到此外，勃然大怒，立刻推开帷幔，将来不及反应的皇后拖翻在地，并命太监们杖责皇后。同治眼看皇后性命不保，不免大惊，从床上跌落地上。自此病势加重，到第二天就一命呜呼了。
专家指出，从慈禧一生专制残暴、凶狠毒辣，以及同治与后来的光绪帝的不幸遭遇来看，这一说法似乎不无道理，但由于缺乏事实依据，其可信度让人难以苟同。
那么，同治到底是因何而死呢？我们认为，虽然有关同治之死的说法很多，最具说服力的还是正史所载死于天花一说。身染性病而死一说，很可能是由于性病与天花有某些相似之处，有好事者“添油加醋”，最终以讹传讹所致。