在后来的日子里，有些好心的同志劝陈毅，要他少讲点，免得招惹是非。陈毅则有力地回答说：“要我不讲话办不到，我素来不是这个性格，大是大非问题不能哼哼哈哈，要我顺风倒我不干！我的讲话可能触犯了一些人，我个人可能惨遭不幸，但是，如果我因此不敢讲自己的意见，我这个共产党员就一钱不值！”
周恩来和陶铸（右一）、陈毅（右三）、贺龙（右四）在批斗大会上（1966年12月24日，北京体育馆）。1967年2月13日下午2时45分，怀仁堂。
这里将围绕要不要党的领导、对老干部应不应该都打倒、要不要稳定军队等问题，爆发了一场激烈的斗争。2月16日下午的怀仁堂碰头会更把这场斗争引向高潮，即以后震撼全国的所谓大闹怀仁堂的“二月逆流”。
这天下午，谭震林在会上怒斥张春桥：“你们的目的，就是要整掉老干部……这一次，是党的历史上最残酷的一次，超过历史上任何一次……”出于激愤，谭震林说完话，提起皮包离席欲去。陈毅叫住他：“不要走，要留在里边斗争！”陈毅自己并没有长篇发言，然而，他的发言触到了三个敏感问题，也可以说是“痛点”：一是斯大林；二是赫鲁晓夫；三是延安整风中的内部问题。在会议记录上可以看到，陈毅说：“历史不是证明了到底谁是反对毛主席的吗？以后还要看，还会证明。斯大林不是把班交给了赫鲁晓夫，搞了修正主义吗？陈毅这位老布尔什维克不会不知道：“斯大林晚年”的意思或暗示，是毛泽东最忌讳的话题。而现在毛泽东把班交给了谁？谁担当了“赫鲁晓夫”的角色，不是一目了然吗？至于延安整风，运动本身是伟大的，但其中有些问题，颇为重要和敏感，从来都是心照不宣。如今陈毅却“哪壶不开提哪壶”，自然少不了麻烦。
当晚9时，陈毅在中南海外事口会议室接见归国留学生代表谈话时，带着怀仁堂斗争的激情，讲了长达7小时的话，满腔怒火地说：“现在一些人，作风不正派！你要上去，你就上去嘛，不要踩着别人嘛，不要拿别人的鲜血去染红自己的顶子。中央的事，现在动不动就捅出来，弄一些不懂事的娃娃在前面冲！”
“现在的大字报越来越多，字越写越大，水平越来越低。‘打倒大军阀朱德’，朱德为什么成了大军阀？朱老总今年81岁了，历史上就是‘朱毛’‘朱毛’，现在说朱老总是军阀，要打倒，一揪就是祖宗三代，人家会说，你们怎么连81岁的老人也容不下？还不是给我们党脸上抹黑吗？贺龙同志是政治局委员、元帅，现在要砸烂狗头，这能服人吗？人家会问，你们共产党是什么人？人家会骂共产党过河拆桥，你们这样搞没有好下场！”
“我们已经老了，是要交班的。但是，绝不交给野心家、两面派！不能眼睁睁看着千百万烈士用自己宝贵生命换来的革命成果付之东流！”
恶人先告状，由江青安排，张春桥、王力和姚文元先后走进了毛泽东的书房。他们详细地汇报了老帅们和副总理们的言论。起初毛泽东还轻松哂笑，觉得老帅们还是“很不理解”。汇报到陈毅的“黑话”时，毛泽东脸色阴沉下来，随即越听越火，雷霆震怒。周恩来力图缓解事态的愿望未能实现。
19日晚，毛泽东召来李富春、李先念和叶剑英等作了十分严厉的批评。于是，林彪和中央文革一伙，立即扯大旗当虎皮，向这批开国元勋发起围攻。
在那些动乱的岁月里，陈毅无私无畏，仗义执言，尽一切可能保持与老同志、老战友的来往和联系。然而，这样一来更加激怒了林彪、江青一伙。他们对陈毅的迫害更疯狂了。但陈毅是硬骨头。在批斗他的大会上，他质问道：“我有什么罪？我要有罪还当外交部长？我革命40年，这样我死了也不甘心，也不服气！”
1968年，林彪、“四人帮”一伙搞突然袭击，把陈毅等6位老同志分别隔离出来，每个人都成立了一个专门小组，不断地围攻批斗，最后把陈毅赶出北京，到外地去搞所谓“调查”、“蹲点”，剥夺了他的一切权利。
从1970年5月起，陈毅就时时感到身体不适。7月以后，又常感腹痛，并腹泻。医生给他吃止痛片，不管用。10月21日，经周恩来同意，陈毅从庐山回到北京治病。
当天，陈毅给三〇一医院三部主任去电话，要求入院治疗。要知道，自从1968年以来，总后勤部部长邱会作多次说陈毅、徐向前、叶剑英都是“二月逆流”的黑干将，并布置三〇一的人整理他们的“黑材料”。现在陈毅要来住院，他立即回答：没有床位，等候通知。（详见曹卫东：《红病历》，山西人民出版社）
那时，三〇一医院南楼六病室只住着黄永胜一人，还有4张空床位。三部主任接到陈毅的电话后，直接向黄永胜“请示”此事。黄永胜说：“他来我走。”该主任又把陈毅的电话和黄永胜的指示向该院院长汇报。该院长说，等黄永胜走了，陈毅再来住院。
黄永胜于10月23日出院，陈毅于10月26日入院。
陈毅住院的第二天，林彪安插在海军的亲信李作鹏也住进这里。陈毅住在第一套，李作鹏住进走廊尽头的最后一套。当天晚饭后，陈毅在寂静的走廊里散步，刚巧走到西头电梯旁，电梯门缓缓开了，里面走出邱会作、吴法宪。邱会作虽然心里有鬼，但反应很快，面露微笑，还向陈毅行了军礼，伸出双手捧握着陈毅的右手，语调格外关切：“陈老总，最近身体怎么样？住在这里还有什么困难？您尽管提出。”
吴法宪勉强挤出点笑容，挥挥手，便朝李作鹏的房间走去。
第二天，医生查房时，就奉命来“动员”陈毅搬出六病室，到五病室，理由是病人集中起来好管理，便于治疗。
陈毅不计较这些，很快搬出了六病室。他心里很明白，自己住在这里“碍事”。
的确如此。原来邱会作在走廊里碰到陈毅，当时强装笑脸，走进李作鹏病房后，立即板起脸，派人叫来医院的副院长。邱会作背着手在屋里踱着步，下着指示：“我告诉你，李富春、陈毅、聂荣臻这些人又活动起来了，这次我们开会，这些人在会前会后串来串去，陈毅串得最厉害。你常接触他们，你得注意些。因为你作这个工作，常和他们在一起，我提醒你掌握。”坐在一旁的吴法宪说：“这些事大家都知道。他从井冈山反对毛主席一直反对到现在，老毛病改不了。”
李作鹏也随声附和。
邱会作又说：“现在外交部有些群众不放他，他不敢回去，又躲到这里来了！那边有空床吗？”邱会作指指五病室，指挥着：“把陈毅搬过去。”
在场的一位部主任听了这些话以后，立即对给陈毅看病的医生××说：“陈毅这次住院，主要是治疗高血压和一般查体，血压降的差不多就可以出院。”
那位部主任把他听到的机密告诉了医院院长。
院长当即指示：“南楼三层那几个病人（指聂荣臻、陈毅、李富春）常在一起谈话。这些人都是‘二月逆流’的黑干将，你要了解他们在一起谈些什么，有什么问题立即告诉我。”
那位部主任马上对给陈毅看病的医生××和护士们作了传达。后来，每当陈毅到朱德、聂荣臻、李富春的病房里去之后，护士马上尾随而入进行监视，连陈毅出外散步也得问护士：“院子里可以去吗？”
陈毅住院56天，病情明显严重。上面提到的两位医院领导，他们作为当时分管高干医疗保健的负责人，对陈毅的病情漠不关心，未组织过一次集体会诊。相反，黄永胜因胃病住院18天，他们组织大小会诊16次，其中请著名专家会诊达7次之多。
到了1971年1月16日，陈毅大疼难忍，才再次赶到三〇一医院。接诊医生在病历上写道：“右下腹隐痛一周，不腹泻，不发烧，大便每天一次，黄软成形，右下腹可触及拳头大小之包块，有压痛，无反弹痛。”那位部主任在后来交代他们迫害陈毅的罪行时说：“陶××告诉我：‘陈老总肚子疼住院了。’中午我在南楼问陈老总患什么病？他们说是阑尾炎。当时，我的精力放在林彪那里，没把陈老总放在心里。曾诚富主任提出要去看看陈老总，我说：‘不要进去，进去出不来。’我的错误是相当严重的，如果曾诚富进去摸一摸，很可能摸出来，也不会误诊的。我是执行了林彪反党集团这条路线的。”
当天下午4时，陆主任个人邀请北京医院外科周主任来给陈毅会诊和手术。他们在给陈毅检查中发现右下腹有拳头大的包块。由于医院领导末组织会诊，加之没作必要的钡餐灌肠检查，即轻易排除了癌症，误诊为“亚急性阑尾炎”。
下午6时15分开始给陈毅做手术，手术中才发现是直肠癌造成的肠梗阻。手术进行了5个多小时，年已70岁的陈毅，以顽强的毅力，承受了这次大手术。在手术中，因为提前无准备，临时慌乱，找血找人找药品，又找消毒器械。而此时那位主任却离开了手术室，跑到林彪那里去了。
陈毅手术后，该主任担心周总理查问陈毅误诊的事情，就找院长商量：“陈老总误诊的事，我是有责任的，你看是不是给总理写个检查报告？”
院长说：“有啥写的？陈老总手术当中，我们已给周总理报告了，要写你先给邱部长写信报告吧！”
那位部主任写了一份不足百字的检查报告，承认重视不够，发生差错，以此搪塞周恩来。
1月19日，那位部主任把写好的检查报告上送邱会作过目。邱会作看了看，冷笑道：“陈老总手术发现癌是好事，你们有什么错误？陈老总要长瘤子，你能让他不长吗？”说毕，他在该主任的检查报告上批示：“暂不要写报告，以后需要写时，再研究。”
陈毅回到病房后，经过四五天的时间，就下地活动了。医生们被陈毅的精神所感动，不得不如实地把严重的病情向陈毅讲了。听罢，陈毅笑着对医生说：“你们不告诉我，我也猜到几分。不要紧，是癌症就把它切掉，再长出来再切除。你们治去，可以拿我作个实验，找出经验来！”
周恩来听到陈毅的病情，十分难过，亲自指示：将陈毅转到北京日坛医院。于是，陈毅于11月26日转入日坛医院治疗。周恩来每天都在注意陈毅病情的变化。他根据汇报的情况，签字同意日坛医院为陈毅做胃肠短路手术。该院对陈毅的病情十分重视，12月3日给陈毅做了胃肠吻合和胃造口等手术。
林彪也很“关心”陈毅这些老帅的健康。自庐山败下阵来，林彪一伙已经预感到风雨欲来，加紧勾结，陆续回京治病的朱德、李富春、陈毅、聂荣臻等老帅也似乎对他们构成新的危险。近半个世纪的共事，从井冈山到北京城，从作战到建设，林彪对这批老革命可谓太知情了。只要有利于维护党中央的统一，有利于保护领袖的威信，任何个人委屈他们都能忍受。他们又是最容不得阴谋的。任何一点风吹草动，或是蛛丝马迹，一旦被他们识破，他们的名字就是军旗，就是号令，他们会义无反顾地制止任何形式的反叛。
1969年因为战备老家伙们都离开了北京，林彪他们心里无比痛快。因为他们的年纪都比他大，不是心脏病就是高血压，这一折腾肯定能减他们的寿，他要看着他们从政治舞台上消失。
可这帮老家伙非但没有被折磨死，反而又陆续回来。连陈毅这样的“老右”还登上了五一节的天安门城楼，真像嘴里吃了颗苍蝇，心里真不是滋味。
五一节后的一晚上，叶群请三〇一医院那两位负责人到家中看电影。叶群几次夸奖他们工作做得好：“你们给陈毅同志开刀开得很及时，开得很好嘛！”
林彪在一旁插话说：“是嘛，陈毅同志做那么大的手术，恢复得很快。我在五一节看到他，他身体好，吃得很胖呀！就不像个病人！”
叶群又说：“陈毅同志体重恢复正常了。我们一起开会，大家都很奇怪，都说他跟健康人一样。”
这太出乎林彪一伙的意外了。心里老大不高兴。
陈毅自己则像往常一样，越是艰难困苦，他越是乐观顽强。陈毅尽量设法快些恢复体力，争取为党多做些工作。在医治期间，仍抓紧时间看文件，读书，写东西。真正使他高兴的事情终于到来了：1971年“九·一三”林彪反党集团武装叛乱的阴谋败露，林彪带着他的几个死党，从北戴河仓皇出逃，摔死在温都尔罕的沙漠里。陈毅听到这个事件的正式通知时，虽然仍是重病在身，但却毅然投入了这场斗争。他当即提议，在场的同志为我党粉碎林彪反党集团的重大胜利举杯祝贺。为了揭露林彪的反革命罪行，陈毅抱病参加了党中央召开的老同志座谈会。在座谈会上，他作了两次长篇发言。会后，他又认真修改自己的发言稿，还亲自写下了一百多页重要材料，揭发林彪的反党罪行，并认真仔细地作了第二遍修改，充分表达了他对党的一片赤诚之心。他豪迈地说：“我倒要看看，我的生命力究竟有多大！”
为了锻炼身体，陈毅每天都到医院走上三圈，每圈足有3000米。他的体力增强得很快，不久就出院了。正当大家都为陈毅体力增强、精力充沛而高兴时，万万没有想到，时过不久，陈毅的病情又突然恶化了。在医院里，他曾深情地对张茜说：“在长期的革命斗争中，不知有多少革命同志在咱们前头牺牲了，对我们来说，只是工作做得太少了。”有一位熟识的医生来看望陈毅，他严肃地问：“你看我还能活多久？”医生难过地说不出话来，两眼含着泪花直瞪瞪地望着他。陈毅却爽朗地说：“现在对癌症没有什么好办法，我们是唯物主义者嘛！估计一下时间，好为党再做点工作。”
直到临终，陈毅还在热切盼望能为党再做些工作。当周总理来看望他时，他仍满怀信心地说，等我好了，有些工作还要去做。就在他逝世的前一周，他还满怀希望地对他的孩子们说，新年一过，我还要下地走一走。
1972年1月6日，奋斗了半个世纪的革命家陈毅元帅的心脏停止了跳动。
78岁高龄的毛泽东主席亲自参加了陈毅的追悼会，这也是毛主席最后一次出席老同志的追悼会。八宝山休息室里，毛泽东泪洒两行，喃喃道：“林彪是反对我的，陈毅是支持我的。”他握着张茜的手，话语格外缓慢、沉痛：“我也来悼陈毅同志，陈毅同志是一个好同志！”又对陈毅的子女们说：“要努力奋斗哟！陈毅为中国革命、世界革命做出贡献，立了大功劳的，这已经作了结论了嘛！”勉励陈毅的子女，要继承父亲未竟的事业，努力奋斗，为人民服务。
陈毅元帅是一棵高耸挺直、万古长青的劲松，如他自己诗中所言：“大雪压青松，青松挺且直。”