周恩来的主要精力还是与国民党谈判。虽然有毛泽东出山，但谈判进展并不顺利。
参加谈判的国民党代表除张治中、王世杰外，又增加战地党政委员会秘书长邵力子、四川省主席张群。9月4日上午，蒋介石召集这四个人开会，把他在毛泽东到重庆一星期后才仓促拟出的《对中共谈判要点》交给他们。蒋介石的这个《要点》一开篇便蛮横地说：“中共代表昨日提出之方案，实无一驳之价值。倘该方案之第一、二条具有诚意，则其以下各条在内容上与精神上与此完全相矛盾者即不应提出。我方可根据日前余与毛泽东谈话之要点，作成方案，对中共提出。”蒋介石的“谈话要点”中最重要的，是强调“军令政令之统一”，并严格控制中共军队以12师为最高限度。
当天晚上，周恩来、王若飞同国民党代表开始就实质性问题进行商谈。国民党代表张群是蒋介石在日本士官学校时的同学，后成为孙中山大元帅府的参军，抗战后，出任过外交部部长，1940年11月改任委员长成都行营主任兼四川省主席。其人看似文雅，出言委婉，但常话中有话，以守为攻，且常与蒋介石心灵相通，不谋而合，所以从重庆谈判开始，专司口舌之职。谈判一开始，他就表示：“兄等此次所提条件，距离我方意见尚远，有数点根本无从讨论。”
周恩来问：“那你们认为应该从何处谈起呢？”
张群提出：“现亟须确定的是谈判之态度与精神。”
周恩来一听此言，满肚子的话喷涌而出：“具体问题的解决，不免遭遇困难，这自在我们的意料之中。为了求得问题的解决，我方已作了尽可能的让步：第一，认为联合政府既不能做到，故此次并不提出，而只要求各党派参加政府；第二，召开党派会议产生联合政府的方式，你们既认为有推翻政府之顾虑，我们此次也就根本不提党派会议；第三，国民大会的代表，中共主张普选，但雪艇先生（王世杰）与毛先生谈话时既认为不可能，中共虽不能放弃主张但亦不反对参加，现在亦不在北方另行召开会议。这些让步难道不可作为谈话的政治基础吗？难道这些条件不能保证谈判的成功吗？”
张群仍是不慌不忙：“恩来兄所谈之政治基础，我甚了解。感到困难的就是兄等昨天所提出的第九、十两条。倘如兄等所提承认解放区政权，重划省区而治，则根本与国家政令之统一背道而驰了，势将导致国家领土分裂，人民分裂。”
周恩来坦诚相对：“我党对国民大会这次选举现已让步，此次所提解放区解决办法系为让步合作考虑，期使两党不致对立。不然，无论在国民大会席上或国民大会闭幕以后，国民党都是居于第一党，而我党政治地位尚复有何保障？所以我们坦白提议，要求政府承认我党在地区的政治地位。”
“你们又要地盘，又要军队，这不是在蹈军阀时代的覆辙吗？”一位国民党代表插言道。“中共此时如愿放弃其地盘，交出其军队，则其在国家的地位与国民中之声誉必更高于今日。”
周恩来轻轻哼了一声，语调中多少有点轻蔑的意味：“你们以封建军阀割据来比拟中共，我不能承认。我以为两党已拥有武器，且有18年之斗争历史，此乃革命事实发展之结果。今日我等商谈，就是在设法避免双方武装斗争，而以民主之和平方式为政治之竞争，怎么能与旧军阀扯为一谈呢？”
政治总是受到严肃对待的。谈论别的话题时，在座的几乎都是朋友，一谈到两党的纷争，最低限度也是肃静无声，不然就要唇枪舌剑了。在周恩来喘息间隔，国民党代表已显出不耐烦。
周恩来却在反问：“我们认定，打是内外情势所不容许，只能以政治解决。本此宗旨，我党已提出解决之方案，不知中央对此事之解决所准备之具体方案如何？”
国民党代表都埋下头，不吱一声。因为蒋介石邀请毛泽东来渝，并无思想准备，更多的是宣传，是做出一种和平象征。毛泽东真的来了，哪里拿得出具体方案。
于是，谈判不能不中断三天。
直到9月中下旬，国共谈判在两党军队编制比例和解放区问题仍僵持不下。周恩来和王若飞不知踏过多少次重庆德安里101号的门槛，这里是蒋介石官邸明亮宽敞的会议室，每隔几天都有一场针锋相对的舌战。
张群时时感到疲惫，声音拉得很长：“今天中午，在便函中就有关问题，我向蒋主席做了请示……”
周恩来早已习惯这种对峙场面，也熟悉这几个国民党代表的思路，他不愿空耗时间，追问道：“蒋先生所提示者，仅为一原则，其具体办法如何？范围如何？仍可商量嘛！”周恩来打断了张群的搪塞之词，质问道：“我们谈话已两周有余，中共为谋求问题之解决一再让步，不知政府对于此事，除已提出原则外，尚有其他意见没有？”
邵力子接过话头：“你们的军队问题，可否与善后复员问题合并研讨办法。现在即依照中央之规定编为12个师，其他编余人员，可以从事农垦与建设工作。如此则中央之整军工作，必可加速进行。”
邵力子是周恩来的老熟人，私交不错，但事关两党，周恩来对事不对人。但王若飞有点坐不住了，血一下子涌到脑门，满脸通红。周恩来注意到王若飞表情的变化，示意他要克制。周恩来坚决表示：“我方120万军队，若要裁减为12个师，实不可能。”
“但兄等所提军队数目问题与中央规定相距如此之远，照此下去，实在无法再谈。”张群轻易不肯退让，在缓缓的叙述中反诘着：“又如解放区问题，我不是不了解兄等意见，然中央之主张已不能再有变更，故此两者均未获得协议。还有一点我要重申，我们与你们会商，是奉蒋主席之指派，蒋主席的政令、军令统一，是此次谈判的基础。要贯彻政令之统一，即不能完全承认兄等所谓既成事实。就中央政府立场而言，凡国境之内不容有两套相反之法令制度同时并行。”
王若飞发言：“凡解决问题，必须承认事实。我以为，政府之法令制度并非一成不变，为承认和容纳事实，有时且有变更之必要。如果不变更，历史就无法发展，不发展，岂不是倒退？”
周恩来接过话茬：“我党对于国民党已作了重大让步，如承认蒋先生之领导地位，承认政府之统治地位，让出8个人民解放区等，我党之所以有如此大的让步，这是因为毛泽东同志在此，我等随时可以请示让步办法，所以会谈容易进行。”
张群透过金丝眼镜，注视着周恩来，眉头皱成一球，叹息道：“而今，兄等提出仍要48个师，与政府规定12个师之数目相距实在太远。故此谈判实难继续。”
对于这种拉锯式的拖延谈判，极有耐性的周恩来也忍不住了，21日，他终于愤怒了，两手撑着桌面，目光冷峻起来：
“今日我等之商谈，系出于平等之态度，然而国民党之观念是自大的，是不以平等待中共的。故国民党及其政府皆视我党为被统治者，自西安事变以来即一贯如此。”
国民党代表注意听着。
周恩来：“现在政府尚在国民党党治时期，我们何能将军队、政府交与一党政府。因此政府今日欲求达到统一全国军政之理想，必须采取民主之方式，循一定之步骤，而非可一步登天，一蹴而就。”他的目光在每一个国民党代表脸上停留一两秒钟。那目光是灼人的：“过去在抗战期间，两方商谈可以拖延，问题可以僵持。现在和平建国时期，问题之解决，必须从速，双方商谈不能拖延，亦不容僵持！”
同一天，赫尔利找毛泽东谈话，要求中国共产党交出解放区，要么承认，要么破裂。毛泽东一手抽着烟，一手将腿搬上膝盖，不紧不慢地说：不承认，也不破裂，问题复杂，还要讨论。
谈判被迫于9月22日至26日又一次休会。
休会期间，周恩来向各党派、国民党内的民主派和文化界、新闻界、产业界、妇女界等代表广泛解释了中国共产党的主张，说明导致谈判陷入僵局的真相。
国民党方面，尤其是参加谈判的代表也着急。因为这次谈判已为举世所瞩目，如果谈判破裂或无结果而散，他们如何向国内外作出交代？谈判中断刚三天，张群就在参政会举行宴会，将周恩来、王若飞及一些中间力量的代表人物请来，表示军队问题基本上已有结论，现在商量政治问题和解放区问题。
27日重开谈判后，进展比前一阶段就顺利多了。
到10月10日，双方终于在曾家岩桂园客厅里签订了《国民政府与中共代表会谈纪要》，这个《纪要》是周恩来整理的，它不仅把双方已一致同意的内容在文字上确定下来，对没有取得一致的问题也分别作了各自的说明。这种形式，在27年之后的中美《上海公报》中再次得以运用，被参加谈判的中外人士称为周恩来的杰作，神来之笔。
在《会谈纪要》上签字的有中共代表周恩来、王若飞和国民党代表王世杰、张治中、邵力子。以后被称作“和平老人”的邵力子，在签字仪式后说：“此次商谈得以初步完成，多有赖于毛先生之不辞辛劳。”毛泽东从楼上走下来，同在场者一一握手，表示祝贺。当夜，毛泽东又在周恩来、王若飞陪同下，到山洞林园同蒋介石长谈了一个晚上和一个早晨。毛泽东告诉蒋介石，他回延安后，周恩来、王若飞仍留在重庆同国民党代表进行商谈，使《纪要》还没有解决的问题能在召开政治会议以前得到解决。
谈判期间，每天晚上，毛泽东从桂园回来后，周恩来都要来到毛泽东的房间，和王若飞、胡乔木一起研究当天谈判的情况，揣摩国民党代表的心理，把握谈判的动态，制定有关的政策。他们研究得很深很细，不放过任何一个细节，一谈就是大半夜。研究完谈判之事后，周恩来回到自己的屋子里，起草电报或文稿，安排毛泽东第二天的活动，处理一些要事。毛泽东则在自己的房间里思考下步的工作。