公元前334年的5月1日，亚历山大集合了马其顿和希腊的军队，包括步兵三万两千人，骑兵五千一百人。其中成为他的主力的，就是菲利浦花了一生心血训练成的马其顿国民军，约占全军人数的三分之一。他们从多拉及亚出发，用二十天就抵达了赫勒斯滂海峡（即达达尼尔海峡），向海峡的对岸遥望则可以看到波斯的领土。步兵和骑兵合起来有一万多人的先遣部队在这里会师，另外有一百六十艘希腊舰队已经停泊在港口待命，一切的准备都已完成。
赫勒斯滂海峡只有五公里宽，春天涨潮的时候需要特别注意。各种军事装备以及马匹和工程器材等，都由平底船运送到对岸。波斯的海军也相当厉害，可是他们没有想到马其顿的军队已经离他们这么近了，在措手不及的情况下不但没法反击，甚至连防卫的力量都没有。渡过海峡时，也是马其顿军力最容易受到打击的时候，这可以说是千钧一发的危险时刻。可是在这么重要的时刻，亚历山大却把这个任务交给他的副将巴门尼欧，而自己却和他的几个要好的朋友把船驶向南方，在特洛伊的地方靠岸，向埋葬在那儿的英雄奠酒致敬。亚历山大和他的朋友心平气闲地在这儿打算去朝拜奥德修斯的墓地。在最危险的时刻，整个大军的最高指挥官却不在，一旦波斯发动积极的攻势，马其顿的军队将立刻被击溃。
可是对亚历山大而言，此行的意义非常重大。当他的船靠近特洛伊的海边时，他全副武装地站在船头，把手上的矛掷向对岸，这是他对自己所征服的土地的一项宣言，也可以说是他征服的标志。这块土地是亚细亚洲的一角，一直绵延到波斯，然后伸展到印度。当时的亚历山大可能预感到他将征服这整片的土地，因而才有这种戏剧化的举动。
亚历山大幼年时就喜欢读荷马的史诗。他从史诗中认识了特洛伊这块土地，这是他神驰之所在，如今却亲临此地。这是奥德修斯的土地，亚历山大以非常虔诚的心情要去一睹奥德修斯的神殿中陈列着的古代兵器。亚历山大希望祭司能够把这套兵器送给他，祭司迫于他的威严只能答应。后来他一直很珍惜地保存着它，在作战的时候，他命令一个人站在他身边捧着这些兵器。在他的眼中，这些兵器极为神圣，是古代英雄灵魂的象征。在往后的若干年里，在某一次战役中，亚历山大受伤很重，几近垂危，最后还是靠着特洛伊的盾保全了性命。
对亚历山大而言，东征的意义就是将特洛伊的精神再度显现，重振奥德修斯的英名。他这种罗曼蒂克的想法就是使他节节胜利的原动力。在越过赫勒斯滂海峡的时候，他没有做战略上的考虑，当时燃烧在他心头最激烈的情感是对古代英雄奥德修斯的崇拜。
马其顿军队攻打波斯并不是突然间的事，因为马其顿早就扬言东征了。
在小亚细亚北端的达利阿斯，波斯的军队指挥官召开了作战会议。在很久以前，波斯的指挥官就分为两派：一派主张和马其顿的军队对阵，向侵略的军队迎头痛击；另一派则主张焦土政策，一面佯装退败，一面引诱马其顿的军队赶上，然后在他们缺乏补给的情况下予以迎头痛击。提出这一项战略构想的是希腊的佣兵美姆隆，可是这项意见却不容易被接受采纳，因为它对当时拥有广大领土的贵族和耕作的佃农来说是很不利的。因此，波斯军队只好放弃了对波斯十分有利的焦土政策，决定和希腊军队正面交战。对于亚历山大来说，这却为他提供了有利的战斗条件。
两军隔河相望，就兵力来说势均力敌。亚历山大统率着四万七千名的军队，而波斯方面也有三万五千名左右的大军。大体说来，亚历山大略占优势，而波斯的边防军队在人数和素质上较为逊色。在亚历山大的传记中，曾经提到这次战争开始时，他手下的大将巴门尼欧希望在第二天早上亲自诱敌，可是巴门尼欧的这项意见却被亚历山大一口否决了。对亚历山大来说，渡过格拉奈卡斯河是轻而易举的事，用不着大费周折。
据正史的记载，自此以后亚历山大就毫不停留地开始战争了。他的许多作战计划每每和巴门尼欧的意见相左时，他对巴门尼欧的稳重、保守作风都不甚赞同，他的战略是积极而迅速，狂热的冒险胜于审慎的保守。
第二天早晨天色微明的时候，亚历山大率领右翼的骑兵部队开始冲锋陷阵。他带着头盔，上面有白色羽毛的装饰，正好是敌人攻击的目标。
渡过河后，全军奋力地爬上滑溜的高坡，还未来得及编队就要和敌军短兵相接，展开非常激烈的肉搏战。亚历山大和波斯的勇将史比斯里戴提近战时，可说是东征十年中最令人惊心动魄的一场战争。当时的场面激烈无比，亚历山大自己的短剑不幸折断，他立即从侍从手中又接过一把短剑，对方的枪贯穿了亚历山大的盾，亚历山大毫不畏缩，持剑直向史比斯里戴提刺去。在旁边目击的将士们，不管是波斯人或希腊人都为亚历山大的勇猛表现大声喝彩。
这时亚历山大的短剑又折断了，史比斯里戴提却丝毫没有受伤，史比斯里戴提身影一闪，又一次地从亚历山大的背后持刀朝亚历山大劈去。在这千钧一发的瞬间，亚历山大的好友克莱塔斯连忙用长枪刺穿了史比斯里戴提的身体，救了亚历山大一命。
到了这个时候，波斯的骑兵队已经完全崩溃。波斯人雇的希腊佣兵眼见大势已去，希望能向亚历山大投降，可是亚历山大不肯接受，仍然不停地发动攻击，亚历山大认为希腊人不应该帮波斯人打仗，把这视作通敌行为。不过，亚历山大事后检讨，却认为他这次对希腊佣兵的处置有欠妥当。
这一决战后留下许多善后的问题。亚历山大处理了两名希腊的佣兵。他对佣兵们说：“自己人和敌人相通反过头来打自己人，就是犯了通敌的罪名。”亚历山大把这批人送回马其顿，强迫他们服劳役。在另外一方面，亚历山大掳获了波斯军队的一百件甲胄，当成战利品送到雅典的神殿，以“亚历山大”和“希腊人”的名义捐献。他认为这次东征并不是完全以马其顿为中心的战争，而是全体希腊人的报复战争。他一直强调的这种“大义”名分确实收到了政治宣传效果。为了防止希腊人趁东征的时候叛乱，他在这次东征中带了不少的希腊人质随军东行。亚历山大在第一次战役中就赢得了胜利，这对他有很大的帮助，小亚细亚西部的都市也不敢再抵抗。亚历山大被当成他们的解放者，而亚历山大也保证将为他们带来自由与民主。在波斯的南部有一个重要的都市，是由一位希腊佣兵的队长美姆隆所驻守，他本来准备投降，但是后来听说波斯舰队将很快赶来支援，他的态度马上转变，率领全军奋战到底。
亚历山大很快地召集了所有的舰队，在敌方的舰队尚未到达之前，将米利多斯港予以封锁。他希望在时间上抢先三天突破这个难关，绝不能轻易地和对方妥协，因为妥协等于是承认了他背后的敌人。
但经过一番考虑之后，亚历山大还是解散了他的舰队，而将主力放在陆军的攻略上。他认为海军舰队所花的经费太多，作战的时候在质和量方面都非常薄弱，发挥不出多大的效用。他不打算跟波斯舰队在海上正面遭遇，而希望在陆地上先把他们击溃。他抢先占领了每一个港口，使波斯的军队没有办法停泊和登陆。亚历山大在这次战争中赢得了最后的胜利，但海军并未得胜，只是在陆军方面征服了叙利亚和腓尼基。以后的一年间，波斯军队在海上仍是非常活跃。半年之后，亚历山大坚决主张将解散的希腊舰队再次组织起来。
巴利卡纳索斯是一个繁华的商业都市，位于小亚细亚的西南端，在战略上非常重要。在这次战役之后，希腊的佣兵队长美姆隆确认这个地点适合于长期防守，因此建造了两层到三层的城墙，固若金汤，使敌人很难攻下来。这不但可以确保波斯舰队的根据地，而且能够长期和亚历山大作战，使波斯方面能有机会再度总反攻。波斯王大流士三世到这个时候也不得不承认这个佣兵队长的战略才能，而将小亚细亚的作战与防卫的全权交给他指挥。
亚历山大在巴利卡纳索斯还是第一次见到这么坚固的都市，城墙外面还挖了非常深的护城壕。亚历山大命令士兵取出攻城用的各项工具及兵器，希望能够把墙壁挖出一个洞，但是遭到美姆隆的猛烈反击，最终只能是徒劳无功。在这次战争中，美姆隆显得比亚历山大更为高明。有一次夜间的攻击，亚历山大终于突破了城墙进攻到市内，可是他完全没有想到外城墙里面还有一层更厚的城墙，因此遭受到非常猛烈的反击，几乎使他派出去的军队全军覆没。因为这一次的损失，亚历山大不得不停下来休息一段时间。在亚历山大使用攻城的兵器时，对方就从市内放出火箭，亚历山大的军队还没有过这种作战经验，心里感到非常害怕，几乎想逃回希腊去。
美姆隆最后并没有接受投降的劝告，他把整个都市放火烧掉，命令所有的将士分散逃出城外。虽然这座城是弃守了，但是他还是决心继续抗战，亚历山大实在没有耐性和他继续纠缠下去，因为这已经使东征的预定计划延后了许多。
当亚历山大进入这座空城之后，里面已经变成一片焦土，攻城战虽已结束，但零星的抵抗直到一年以后才完全停止。
远征开始的第一年的冬天，在巴利卡纳索斯苦战之后，亚历山大料定不会有重大的战事发生，他希望给年轻的士兵们一个回国休假的机会，因为当时有许多的年轻将士都是新婚不久，亚历山大让他们能够在这个时候回去团圆，预定明年的春天再补充部队重新编组。经过一番休养之后再度出发，这是颇有人情味的一项措施，其他大部分部队也是在冬天休息。巴门尼欧率领着大军在萨尔德伊斯的地方扎营。这个都市没有受到战火的波及，兵士们能够在这里好好地休息一番。
在这个冬天，亚历山大并没有休息，他将沿海一带平定下来之后，再由内陆北上。到了第二年的春天，所有的将士们又再度集合，亚历山大率领的军队进攻了小亚细亚的西南部，夺下了波斯帝国不少的海军基地。
沿途经过的地方都是人烟稀落、荒凉寂寞的高原，走了很长的一段距离才重新看到绿野平畴。这已经是通往波斯王朝的道路了，在这条道路经过的地方有一个古都葛尔堤欧，亚历山大预定在这个地方再度集合他的军队。当地有一个古老的传说：此地有一座宙斯神庙，庙前放着一辆古老的车子，有具牛轭系在古车辕上，并在车子上打了一个结，这个结打得非常巧妙，任谁也没有办法解开。久而久之就流传着一个预言，打开这个结的人将是亚洲的征服者。
这个结的谜面究竟意味着什么呢？可能是暗示着人间的斗争自古以来就是复杂万端，是存在世界上最难解开的一个结，而这个结往往是没有办法解开的，这个结含有极为深刻的意义。
亚历山大在出发的前一天来到了宙斯神庙前，他忍不住想要接受这个结的挑战。此事立刻引起轰动，在许多围观者的面前，他一心想把这个结解开，可是怎么也解不开，他一时情急，从腰间拔出短剑，“唰”的一声，结被砍断了。他不是耐心地去慢慢解开，而是采用快刀斩乱麻的方式，这是否意味着他的帝国能马上得之却不能国祚绵长呢？不过，围绕在亚历山大身边的人仍然为他们的国王喝彩。