李斯基于私心上书而获用，客观上使秦国保住了大量的人才，最大的受惠者莫过于郑国。他对即将被处斩的郑国的命运起了决定性作用，秦王不但不杀郑国，反而让他继续负责修完水渠。这也就是后来闻名于世的“郑国渠。”
李斯痛恨几乎断送了他前程的韩国人，发誓报复，遂鼓动嬴政把韩国作为第一个进攻的目标。嬴政一来愤恨韩人搞诡计，二来因韩国势力最小，遂采纳了李斯的建议，把韩国定为首先攻击的目标，命李斯统兵进攻韩国。
李斯的大军还没出发，韩王便得到了消息。他明白，韩决不是秦的对手，便忧心如焚地把韩非找来密谋。
韩非是韩国王族，与李斯同出荀况门下，韩非口吃但善著述，有《韩非子》10余万言，是法家集大成的人物。君臣两人商议了一番，最后决定让韩非上书秦王。嬴政读了韩非的上书，犹豫起来，把它交给李斯，征求他的看法。李斯不以为然，说韩虽臣服于秦，但韩国的存在，终究是秦国的一大心病。不过，对兴兵进攻，他也觉得师出无名。他献上一条兵不血刃的妙计：由他出使韩国，邀请韩王访秦，待韩王一到，就把他扣压，然后收买韩国的文臣武将，则韩国可灭。随后命大将蒙武陈兵东部边境，则齐国恐惧，西事秦国。果能如此，赵国必定惶恐，楚国也将惊慌不安，不敢轻举妄动。这样，魏国孤立无援，唾手可得。灭魏后再蚕食其余诸侯。秦王闻言大喜，遂命李斯出使韩国。
李斯到了韩国，韩王知道去了秦国就难以回来了，不但拒不见李斯，还想杀了他。李斯见状，上书韩王说，杀了我李斯，韩国不会强盛，却断绝了与秦的关系，秦王必兴兵来伐。韩王害怕，放了李斯。
李斯的锦囊妙计失败了，灰溜溜地逃回了秦国。他担心因此而失宠于秦王，更让他担心的是秦王看中了韩非的才学。秦王读了韩非的《孤愤》、《五蠹》两篇文章后，拍案称奇，叹道：“若能见到文章的作者，死也能瞑目了。”
不久，碰巧韩王派韩非出使秦国，嬴政见了韩非大为高兴。韩非的到来，自然对李斯不利，为了个人成名，就必须铲除超越自己的强劲对手。他便不顾同学情谊，狠毒地向秦王建议说：“韩非是韩王的同族，大王要灭六国，韩非爱韩不爱秦，这是人之常情。如果大王用韩非，放走他，对我们不利，不如杀了他。”同时，李斯又串通了被秦王重用的上卿姚贾，姚贾也向秦王政说了韩非的坏话，韩非赴秦，没有取信秦王政，反在狱中吃了李斯送来的毒药而死。这一年为秦王政十四年（公元前233年）。李斯为人器量狭小，嫉才妒贤，为了保全自己的功名利禄，竟置同门的韩非于死地，最后他自己亦未能得到善终。韩非死后，韩王大惊失色，上表称臣。
不久，秦王提升李斯为廷尉，仅在丞相、太尉、御史大夫之下，李斯终于踏上了通达相位之路。
如愿以偿韩非被杀的第三年，即秦王政君临秦国第十七年（公元前230年），秦按“远交近攻”的战略，开始统一全国的军事行动，战争持续了十年，秦付出了巨大的代价，依次吞并了韩、赵、魏、楚、燕、齐六国，于公元前221年统一全国。
庆功宴上，秦王要求部下对两个问题发表意见。一是秦王的称谓。左丞相王绾先提出称“帝号”，又提出改王号为“秦皇”。
李斯静听，忙进谏道：“三皇在五帝之上，秦皇乃三皇至尊，若取泰皇中的‘皇’字，再取五帝中的‘帝’字，合称‘皇帝’如何？”
秦王政面露满意之色，但仍问众臣：“可否？”
众人纷纷表示赞同，而李斯又进一步说：“大王乃古往今来称皇帝者第一人，称始皇帝当之无愧！”
秦王政听了，喜不自胜，道：“如卿之言！”于是，秦王政从这一天起，正式改称秦始皇。
第一个问题解决后，又开始讨论第二个问题。帝国刚刚建立，百废待兴。在实行何种政体上，群臣发生分歧。左丞相王绾第一回合失败后，想在第二个回合上扳回一局，他与绝大多数大臣建议采取“封建制度”。“封建制度”是周代所施行的，将土地、人民封给宗族和功臣，世世相继不绝，这些地方成了半独立的诸侯国，但仍旧臣属于中央政府的统治号令。他的主张是：“诸侯方才被攻破，民心犹不服。燕、齐、楚地处边远，难以监视。不如立诸子为王而统其国，必可以收到压制的效果。”
但李斯认为这是迂腐之论，他站起来反对道：“周文王、武王所封的宗族子弟众多，渐渐地疏远而像仇人般互相攻击，到后来更是相互诛伐兼并，周天子也不能禁止。现在天下赖陛下的神威而一统，皇子功臣对所受到的赏赐也都安然若素，天下改制既然不曾受到阻力，则可以高枕而无忧了，若还要复为封建之制，乃是有百害而无一利。”
秦始皇也认为再封王建国又会破坏统一，所以，他支持了李斯的意见，确立了郡县制。在李斯的筹划下，秦分全国的行政单位为郡、县二级，以天下为36郡（秦末增至40余郡），郡置郡守、郡尉和郡监，县置县令、县尉和县丞，分掌民政、军事、监察三权。一郡设若干县，一县设若干乡，乡下设亭，亭下设里，十家一什，五家一伍，什伍连保，组织十分严密。地方的官吏都由皇帝委任，且直接对中央政府负责，皇帝的威令因此畅行于中国的山陬海隅。
郡县制度的施行，强化了君权，也确立了中央的集权专制，符合法家的主张，它在中国政治制度史上是项划时代的创举。其后历代君权和中央的体制虽然相互有消长，地方行政单位屡有更迭，但是总脱不出郡县制度所规定的范围。李斯的献策在中国政治制度史上具有重大深远的意义。
李斯无所畏惧的变革精神和对秦国的赤诚，使秦始皇对他极为赏识，信任有加，不久，李斯被任命为左丞相。秦礼以右为上，左为下，右丞相是冯去疾，李斯官位虽逊于冯去疾，但因秦始皇宠幸，实权在冯去疾之上。李斯由一介贫民，步步高升，位至丞相，终于实现了他的欲望和追求，称心如愿地爬上了人生的顶点。不过，他并不满足，他想再创人生辉煌，又向秦始皇进奉“固边”之策。为安定边疆，秦始皇实施了李斯的“固边之策”，平定了据守东南和南方的部族，征服了东北和北方的匈奴，并实施了自古罕见的浩大工程——修筑万里长城。
一日，秦始皇又向李斯问起“安内之策”。李斯进谏道：“安内之策仍为一个‘一’字。”
秦始皇不解其意。
李斯沉稳地一笑，说：“一者，万物之所始也。若论其小，微不足道；若论其大，宏阔无极。无一则无以万亿；彻悟一道可贯万机。人主者，天下一力共戴之，则安；一人有庆，天下赖之。一德一心，立定厥功；一粟一粒，可积万钟。一失足能贻千古恨；一气俱可并万物生。一苇杭之，可绝江河；一篑亏之，功败垂成。如此看来，岂可小视这个‘一’字！”
秦始皇道：“这‘一’字文章是好，但天下归一，百业待兴，朕似觉诸事更加繁杂，打天下不易，定天下更难。丞相博学多才，请言如何定天下？”
李斯道：“臣以为，若大定天下，还需从‘一’做起。陛下统一了疆土，但田畴异亩，律令异法，衣冠异制，文字异形，衡器异度，极需统一法制，统一币制，统一量制、衡制，书同文，车同轨，使普天之下，整齐划一，如此方可万众一心，万方归一，一切大权都集中陛下一人手中。”
李斯的话说到了秦始皇的心坎上，帮他解决了一系列棘手问题，秦始皇连连点头称是，欣然采纳。
一是统一文字。不久，秦始皇颁布了如下政令：废除各诸侯国的异体字，以小传为统一体，并命李斯、赵高、胡毋敬分别用小篆编写了《仓颉篇》、《爰历篇》、《博学篇》，作为标准的文字范本，在全国推行，这对汉族文化的发展起了重要的作用。说起李斯的篆书，堪称一绝。李斯极善篆书，功夫独到，是当时最杰出的书法家。秦始皇巡行各地，刻石纪念，都是李斯手书的，留传至今的有《泰山刻石》（仅残存9字）、《琅琊台刻石》（残存86字）以及峄山、会稽两山刻石的摹本。秦始皇用和氏璧制作的玉玺上的“受命于天，既寿永昌”
八个字，也出自李斯手笔。秦始皇用民间兵器铸造的十二尊铜人，也是李斯铭文的。在书法理论上，李斯也有独到的见解：“夫用笔之笔，先急回，后疾下如鹰望雕逝，信之自然，不得重改。送脚若游鱼得水，舞笔如景山行云，或卷或舒，乍轻乍重，善深思之，理当自然矣。”
后世书法家将李斯此论奉为经典，大加尊崇。难怪李斯曾自负地说：“吾死后五百三十年间，当有一人替吾迹焉！”
二是统一法制。以秦国原有的法律为基础进行修订，完善后颁发全国执行。
三是统一货币。整顿秦国的旧货币，废除秦以外通行的六国货币，把货币分为二等：黄金为上币，以镒为单位；方孔圆钱为下币，以半两为单位。
四是统一度量衡。以原秦国的度量衡制为基础，制定全国通行的新度量衡制度，并规定全国共同使用的标准器具。
五是统一朝廷各级官员的服饰。
此外，在李斯的辅佐下，秦始皇下令收缴散落民间的兵器，熔之，以杜反抗之源，拆毁原六国阻碍交通的堡垒及关塞，畅通其道路；废除授田制，颁行私田和赋役制度，奖励移民垦殖。上述政令和措施，改变了大秦帝国统一初期的混乱状况，促进了大政一统、社会稳定和农业生产的发展。
由于李斯不停顿地变革，使统一的秦王朝走上正规发展的快车道。李斯望着自己的成就，心满意足，红光满面。当然，要使秦国这架庞大的机器正常运作，李斯还需要再费许多心血。
但他万万没有想到，在给后人留下“好名”的同时，“坏名声”也接踵而至。
骂名传世秦始皇之所以恶名彰于后世，主要是由于“焚书坑儒”的事件，也因为这事，文化的镇压者——秦始皇因此被冠上暴君的名号，而实际上这都是李斯引发的。“焚书”事件乃是李斯献策而行的，接着才爆发了“坑儒”事件，因此追本溯源，李斯才是始作俑者。
秦始皇四十三年（公元前213年）正月初一，百官朝贺皇上，秦始皇心情愉快，在富丽堂皇的咸阳宫设酒宴款待群臣。博士70人上前为秦始皇祝寿，他们的长官博士仆射周青臣致颂辞，盛赞秦始皇平定海内，废分封、行郡县的壮举。秦始皇大悦。哪知性情耿直的淳于越瞧不起顶头上司的阿谀奉承，他也不分场合立即站起来发表了一通高见，以儒家观点评点秦始皇：
“据臣所知，殷、周两朝统治了1000多年，是因为封子弟功臣为辅翼。今陛下享有天下，而子弟却为匹夫，一旦出了像齐国田常、晋国六卿那样的乱臣贼子，没有辅佐的藩臣，靠谁来相救？行事不效法古人而能长久的，臣从来没听说过。现在周青臣又当面奉承、加重陛下的过失，实非忠臣！”这实际上是以前“分封建制”老调的重弹。因此，秦始皇脸色立即沉了下来，命令公卿停止吃喝，讨论淳于越的意见。一场喜庆的朝会变成了一场严肃的政治会议。
对于这一复古言论，李斯当然决不赞同，他向秦始皇阐述了自己的观点：“古时天下分散混乱，不能统一，所以诸侯逞雄，社会舆论都引用过去的事情来否定现实，以修饰、空洞的辞藻来淆乱，实际上，人人都赞美自己的学说，来否定朝廷制定的法令制度。现在陛下奄有天下，辨别是非黑白，天下共同尊崇一个君主的意志；而诸子百家纷纷非议国家法制，一听到诏令下达，就利用他们自己的那套理论来妄加评议，回到家里满腹牢骚，走出门来就街谈巷议，以抨击君主来显扬自己的名气，以标新立异来显示自己的高明，领着一帮人造谣诽谤。这种情况如果不禁止，那么君主的威望就将下降，党派小集团就会出现。”李斯把非今的一切言行归罪于读书，建议秦始皇下令焚书。秦始皇统一天下，实行法家治国，淳于越的思想与秦始皇格格不入，而李斯的进言和建议正合秦始皇的心意，于是秦始皇采纳了李斯的意见，把淳于越交由李斯处理，并下令焚书。
李斯制定的焚书法令，相当残酷，规定：一是除博士官外，除《秦记》、医药、卜筮、种树（农林）之书外，凡有收藏《诗》、《书》及诸子百家著作的限三十天内交官府烧毁，逾期不交，将之黥面（刺脸）送往边疆修筑长城。二是有敢继续谈论《诗》、《书》的处死，有敢以古非今者灭宗族。三是严禁私学，欲学法令要“以吏为师”。于是，华夏大地浓烟滚滚，熊熊大火，将大批珍贵的文献典籍焚毁。结果，人民不仅没有了言论的自由，也失去了思想的自由。这是一种彻底的愚民政策，人民只被当成使唤的工具。中国文化经受了一场空前绝后的大浩劫。
“焚书”的第二年（秦始皇三十五年，公元前212年）卢生、侯生等不满“焚书”的儒生，串通议论朝政，攻击秦始皇“刚戾自用”、“专任狱吏”、“以刑杀为威”、“贪于权势”
等，秦始皇便下令逮捕他们，牵连了460余人，以“为妖言以乱黔首”的罪名，将其全部坑杀。这就是历史上的“坑儒”。这次李斯虽然没有参加，但作为左丞相，他不但不劝阻，反而唯唯称是，迎合主上，这是不对的。
助纣为虐“焚书坑儒”之后，李斯更受秦始皇宠信，被封为通侯。在那一人升官、鸡犬升天的时期，李斯的子女们也跟着飞黄腾达起来。他的长子李由做了三川郡守，其他子女也都与皇室缔结了婚姻关系，李斯一门成了皇亲国戚，权势、富贵达到极盛。不过，李斯也有乐极生悲的时候。一次，李由回到咸阳，李斯摆设家宴，百官都来赴宴祝酒。在这种盛会的酒席上，李斯想起了他的老师荀况告诫他的“物忌太盛”这句话，感慨地说：“我是个平民百姓，今天却做了丞相，可以说是富贵到极点。但是，物盛则衰，我还不知道将来会有什么样的结局呢！”
高官厚禄，是李斯梦寐以求的。现在，功成名就，李斯又忧心忡忡。那么是什么会使李斯的生活、仕途发生变化呢？除非是大树倒，秦始皇死。但有这种可能吗？当然有，命运往往会给许多人开玩笑。
秦始皇三十七年（公元前210年）十月，秦始皇决定第五次大规模出巡，李斯、宦官赵高和秦始皇的爱子胡亥同行，李斯被指定掌管沿途政事。赵高祖籍赵国，其人身高力大，狡黠多谋，巧舌如簧，字写得很好，对刑律有很深的钻研，此时，他正担任胡亥的老师，很得胡亥欢心。另外，他担任掌管皇帝车马的中车府令，兼管皇帝玉玺。
胡亥是秦始皇第十八个皇子，不知征战和创业的艰辛，也不关心国事，只是成天沉溺于声色犬马，比他的哥哥扶苏差得很远。扶苏是秦始皇的长子，他关心国事，忧国忧民，曾从师于博士官淳于越，恩师与书俱焚，使他精神上受到很大打击，焚书坑儒事件发生时，因他曾阻止其父皇，秦始皇对他产生隔膜，将他从咸阳派往上郡，当大将蒙恬的监军。
秦始皇一行到达平原津（今山东平原）。秦始皇罹病，车驾到沙丘（今河北巨鹿东南）时，皇帝危在旦夕。李斯、赵高焦虑不安，二人来到榻前，只见秦始皇没有一点血色，气息微弱，咳喘不止。秦始皇自知大限将至，突然想起扶苏，就令赵高作书与扶苏：“以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬。”
写罢，将遗诏交给赵高，这位盖世雄主便咽下最后一口气，离开了人世。他怎么也没有想到，这次巡游成了他的死亡之旅。这一年，他才50岁。