王二所领导的农民起义爆发于1627年春，聚集了饥民和逃兵，组成了陕西农民起义的第一支队伍。王嘉胤所领导的农民起义爆发于王二起义后一年，起义者聚集了大量饥民，劫夺了地主富户的粮食，与官府对抗，发动了起义。这一年冬季，王二起义军与王嘉胤起义军会和。1629年，王二战死，王嘉胤继续领导起义军作战，队伍迅速发展壮大。1630年，张献忠发动米脂十八寨农民起义，响应王嘉胤，自号八大王，又称黄虎。在王二和王嘉胤起义后，陕西各地的农民都纷起响应。1628年，汉南王大梁，阶州周大旺，宜川王左挂、飞山虎、大红狼、苗美，洛川王虎、黑煞神，延川王和尚、混天王，庆阳韩朝宰，白水王子顺等先后在各地领导起义，冲击着明王朝的统治。
1631年，王嘉胤战死，起义军推举王自用为领袖，与其部将高迎祥、张献忠以及李自成等率领部众继续对明朝廷作战。李自成是陕西米脂人，年幼时候为地主放羊，后投入王嘉胤部下，号称闯将。
1633年，王自用战死，起义军再次失去领袖。1635年正月，各农民军将领在河南荥阳集会，共同商议如何对付明军重兵围剿的作战方案。马守应主张北渡黄河转入山西，张献忠表示反对，但又提不出可行的计划。而李自成提出了分兵定向的方案，建议将起义军统一起来，依据作战需要来分成几路军，分头出击，李自成的意见得到了与会将领们的一致赞同。会上还议定了具体方案：贺一龙、贺锦南御四川、湖广敌兵；马进忠、混天王西挡陕西之敌；罗汝才、惠登相扼守黄河沿线，抵挡开封、归德、汝州方面明军；高迎祥、张献忠向东出击，插入敌后；马守应、九条龙为机动部队，往来策应。并且规定，无论哪路人马获胜，战利品都要统一分配。
荥阳会后，高迎祥按照大会所议定路线指挥起义军三路东下，势如破竹，直逼凤阳。农民军在占领凤阳后，释放囚犯，烧毁了明朝皇陵以及龙兴寺等。农民军在凤阳驻守了三天，张献忠与李自成因为战利品的分配问题发生了争执，分裂成两股。此后，张献忠率领部众向东南发展，而李自成则随高迎祥西北走归德，与罗汝才等部会师。
1636年，高迎祥在与明军战斗中被俘就义，起义军推选李自成为领袖，称为“闯王”。
在高迎祥死后，张献忠的实力相对于李自成更为强大，1637年，张献忠联合罗汝才、马守应、刘国能等部与一直在江北英山、霍山一带活动的贺一龙及贺锦会合，然后分攻江浦、六合以及安庆等城，震动南京。明朝廷新任兵部尚书杨嗣昌策划了“四正六隅，十面张网”的策略，总理六省军务的熊文灿镇压张献忠为主的农民军，总督洪承畴和陕西巡抚孙传庭则负责围剿李自成部的起义军。洪承畴和孙传庭对李自成左右夹击，步步紧逼，几次激战，李自成都遭遇失败，加之其他部众的投降，使得李自成陷入了更加孤立的境地。后李自成军奋力突围，转而攻克宁羌，向四川进军。
宁羌是由陕入川的咽喉要地，李自成在占领宁羌之后，接连攻克了广元、昭化、剑州、梓潼等地，李自成军队一路势如破竹，对明军的攻势由被动转为主动。1638年，李自成领兵北还，在梓潼附近遭遇洪承畴埋伏的重兵伏击，伤亡惨重。李自成奋力突围，后到达甘肃临洮一带。
1638年，刘国能率领五六万农民军投敌叛变，转而帮助朝廷镇压农民起义，张献忠后在明军强大攻势之下投降明朝，他接受了明朝的招抚和副总兵的官衔，停止了对明军的战斗。但他不改变农民军的编制，也不服从明朝的军事调遣，而是加紧囤积粮草，打造军器，招兵买马等，为继续战斗做准备。张献忠的投降使得李自成军面临更深的危机，农民战争转入了低潮。
1639年5月，张献忠在谷城再次起义，与明军继续展开战斗。张献忠再起，罗汝才部众也起兵响应，树起反明的旗帜。李自成得到消息之后，也立刻重整旗鼓，到谷城与张献忠会合，但张献忠却傲慢不容，李自成只得到马守应营中借了一些人马，去陕、鄂、川等边境活动。明朝廷也再次展开了对起义军的大规模镇压。
李自成离开张献忠之后，在川、陕边境立足，后河南连续发生旱灾和蝗灾，饥民四处起义，李自成转战到了河南，各地饥民数万人相继来投附李自成。1640年，李自成部众先后攻下宜阳、永宁、郾师等地，声势大振。各地的农民、矿工以及手工业者纷纷参加起义，数月之间，李自成军迅速发展到了数十万人，到1641年初之际，已经成为一支雄踞河南的强大队伍。这一年，李自成军攻占了洛阳附近州县，并顺利占领洛阳，李自成得到了广泛的支持，农民军迅速发展到了百万人。不久之后，罗汝才率领部众离开张献忠来投附李自成，后张献忠在信阳战败之后也来投附，不被李自成所容。此后，张献忠向南方求发展。李自成在襄阳建号称王，张献忠则在武昌称王。
1643年，李自成称新顺王，准备建国称帝。战绩卓着的罗汝才却满足于游击掳掠，和李自成产生了不和。李自成借故杀死罗汝才，并杀了与罗汝才关系很好的将领贺一龙。见此情境，罗汝才的部将杨承祖率部众投降了明朝。而驻守荆州的大将马守应也愤然离去，投奔张献忠。
在李自成称王的同年，张献忠也在武昌称大西王，并改武昌为天授府，建立制度。张献忠称王之后与李自成之间的矛盾并未得到缓和，双方成为对立的两大势力。但张献忠在武昌占领不久之后，就被明军攻打，张献忠率部众西走，后于1644年正月，攻入四川。
李自成在襄阳建号之后，随即就计划进取北京，推翻明王朝的统治。1644年，李自成在西安正式建国，国号“大顺”，年号“永昌”，自称大顺王，称西安为西京，并制定历法，称甲申历。建国后，李自成整饬军纪，亲自到校场阅兵，训练，作攻灭明朝称帝的准备。
明王朝自从崇祯皇帝即位之后，诛灭了客氏和魏忠贤，一时之间颇有振兴朝政、挽救危亡的意思，但长期延续的党争却并未消除。同时，崇祯皇帝对文臣多有猜忌，对武将又任意杀戮，统治集团的动荡，官员的贪污受贿，军兵的日益溃败，使得明王朝一步步走近它的末日。崇祯皇帝所面临的困境，中原有李自成所领导的大规模农民起义，西南有张献忠和彝族起义，东北面临清军的威胁，东南沿海则有海寇出没。
1644年，李自成经过月余的准备，正式开始进攻北京。明朝守卫京城的大三营溃散，大顺军长驱直入，崇祯皇帝见大势已去，登上万岁山，在一棵槐树下自缢而死。历经276年风雨的明朝宣告灭亡。
大顺军进入北京，李自成在数百名骑兵护卫下和大顺的官员们一起进入了北京城，由承天门进驻皇宫。在大顺军攻占北京之后，取代明朝处于四面受敌的被动地位，特别是清国和江南的明皇室残余势力，构成了夹击大顺的严重形势。但此时的大顺军将们却骄纵轻敌，没有足够的警惕性，失败在所难免。
清军入侵与人民的抵抗
1643年，皇太极病死，掌管两红旗的礼亲王代善推举皇太极的长子肃亲王豪格继承帝位，得到了掌管镶蓝旗的济尔哈朗的支持。当时多尔衮拥有两白旗，实力是最强的，硕讬、阿达礼、阿济格以及多铎等人拥戴多尔衮继承帝位。多尔衮虽然实力强大，但只获得了部分贵族的支持，无力统御八旗，于是，他提出了“立幼辅政”的政策拥立皇太极第九子福临为帝。最终，拥立多尔衮的贵族控制了朝廷的实权，而拥立豪格派的贵族也因最终立了皇太极的儿子而得到了部分的权利，贵族之间取得妥协，从而结束了皇位之争。
1643年8月，年仅六岁的福临即位，即清世祖，次年改元“顺治”，济尔哈朗与多尔衮共同辅佐国政。在顺治帝即位之后，多尔衮与济尔哈朗随即发动了攻灭明朝的战争。多尔衮命降清的洪承畴和吴三桂的舅父祖大寿、兄长吴三凤以及表弟祖可法等人写信劝吴三桂投降，被吴三桂拒绝。次年，因大顺军向北京进军，明朝急令吴三桂放弃宁远，入卫京师，于是吴三桂率领兵马撤离宁远。清军闻讯，随即整修军器，大举南侵。
结果吴三桂率宁远军入卫明廷，到达丰润之后，得知李自成已进据北京，随即退驻山海关。李自成对吴三桂招降，得到吴三桂允诺，李自成遂派唐通带白银四万两犒师，调两万起义军到山海关接防。吴三桂带领军队回京，在途中知道大顺军拘禁了自己的父母以及其爱妾陈圆圆，一怒之下随即返回了山海关，击败接防的农民军，举兵反大顺。
李自成亲自率军前来攻打吴三桂，两军展开激战。清军到达山海关，吴三桂剃发降清，李自成被迫退兵，最终撤出北京，向陕西转移。多尔衮与吴三桂自山海关南下，顺利到达通州。多尔衮率领清军由北京朝阳门入京，在明皇宫武英殿升座，明朝官员跪降。吴三桂与谭泰部清军得令追击李自成，到真定时受阻，后返回北京。
清军从大顺农民军手中夺取北京之后，昭告天下说农民军是明朝臣民不共戴天的敌人，清军入关是为明朝报了君父之仇，并随即采取了一系列的措施来争取明朝降官以及汉族地主们的支持，以此稳定自己的统治。
在清军夺取北京之后，顺治帝也自盛京来到北京，并正式祭告天地，定都北京，建立起了清朝的统治。多尔衮加封为叔父摄政王，济尔哈朗为辅佐叔王，阿济格晋封为英亲王，多铎则为豫亲王。而豪格因为反对多尔衮曾被削去王爵，后因在中原作战有功而恢复了肃亲王的爵位。在顺治帝定都北京之后，全国各地仍然遍布着反抗清军的武装力量。其中，李自成大顺军在陕西正准备反攻；明朝宗室福王则在南京建号，准备恢复明朝的统治；张献忠所领导的农民军则在四川建立大西国。
1644年，李自成率领大顺军大举反攻清军，并发布北伐文告，声称要消灭大清，攻占辽东。后清军发动钳形攻势，英王阿济格和吴三桂等率兵经大同边外草地向榆林、延安进攻；豫王多铎和孔有德等率兵由河南进攻潼关。李自成退兵撤走，阿济格和吴三桂率军追击，李自成军节节败退，后在逃离过程中遭到了地主武装的突然袭击，李自成战死，大顺军丧失领袖，分散活动。后李自成的侄子李锦与其妻弟高一功依然率领起义军继续在荆州抗击清军。
在大顺军进入北京推翻明朝的统治之后，明朝陪都南京的文武大臣们谋议另立新君。1644年，马士英胁迫诸大臣拥立福王由崧在南京监国，后福王正式在南京称帝，定次年为弘光元年。福王集团将大顺军当做最主要的敌人，在得知清军占领北京后，便派遣使者向清军致谢，并相约清军一同讨贼杀敌。福王集团希望能够通过割地纳贡等保住明朝的统治，然而清朝的回答却是：协同“讨贼”可以，但不允许重建明朝。福王集团的政权被马士英等人所把持，福王深居宫中，沉湎酒色，而马士英等人则贪财好色，揽权行私，明朝廷所残余的势力看不到一丝希望。
清军别部在固山厄真准塔率领下从山东进攻徐州，直抵南京，马士英逃往浙江，而福王则出奔芜湖，大学士王铎、尚书钱谦益等人投降。清军又进攻芜湖，追击福王，后福王被押解到北京，次年处死，福王集团完全失败了。
以顺治帝和多尔衮为首的满洲贵族篡夺了政权，并击败了明朝福王的复辟企图，占领了长江中下游的广大地区。但各地对清朝统治的反抗仍然在持续发展。
1645年，清军在消灭福王集团后，将南京改为江南省，应天府改为江宁府。6月，清政府颁布了剃发的命令，引起江南人民的反抗。明朝时候，汉人男子都留长发梳发髻，而满族的传统则是要将男子顶发的四周剃去寸余，中间长发则变成一条长辫垂于脑后。此时，剃发或不剃发成为投降或不投降的一个政治标志，朝廷有规定，若是不剃发者，查出后将要被处死。明朝的官员和汉族的民众则将不剃发这件事视为保持民族传统的大义所在，故而围绕这一事件，清朝统治者和广大人民展开了激烈的斗争。
1645年，清政府派遣官员到南京，命令江南降顺官员以及军民全部剃发，若有不从就军法处置。此后，剃发成为刻不容缓的法令，并且越来越严格，甚至有的剃发不正式或者剪而不剃者，甚至也可能被处死。在苛法滥刑的威逼之下，江南各地人民纷纷起来反抗，江阴和嘉定两城的人民反抗尤为激烈。
江阴人民的抗争爆发于1645年6月，剃发令推行的时候江阴居民要求留发遭到了拒绝，秀才许用等百余人提出“头可断，发决不可剃”的口号，四乡人民闻风响应，参加反剃发斗争的民众达到十万人之多。群众推举典史陈明遇为城主，公开与清政府对抗。清朝派军进攻江阴，农民们带着武器粮食进城参加守卫，城内的居民则争先提供各种所需军用物资。徽州商人陈壁先后捐赠白银十七万五千两，并到洞庭和徽州等地区请求援兵。江阴各界人民团结一心，增强了战斗力量。
7月初，守城的战况已经非常激烈，此时清军已经攻陷了松江、昆山等地，于是调集兵力围攻江阴，江阴人民前后守城三个月，于8月20日城破，民众与清军展开了激烈的巷战。最后陈明遇战死，全城无一人投降，清军在江阴大肆屠杀，城内破坏无余。
在江阴人民抗争爆发的同时，嘉定人民也展开了激烈的抗争。当清朝剃发令传到嘉定时，嘉定各村人民开始组织起来进行反抗。嘉定人民向驻在东关的清军发动了进攻，击毙84人，焚毁船只四十多艘。此后，嘉定人民又在罗店、北关以及娄塘等地与清军进行了三次大规模的战斗。后嘉定人民推举进士黄淳耀和前通政史司左通政侯峒曾主持城防，城楼上悬挂起了“嘉定恢剿义师”的大旗。后清军猛攻嘉定，嘉定城破后，侯峒曾投河自尽，黄淳耀也自缢于僧舍，全城无一人投降。
攻入嘉定城后，清军进行了大肆屠杀，并掳掠财物。清军将领李成栋就用三百只大船运走了他所掠夺的金帛女子。清军残暴的行为并没有彻底阻止人民的抗争，二十天后，江东人朱瑛自称是游击将军，带领五十人回到城中，会同城里的居民一起赶走了从太仓来的清兵。清军再次攻打嘉定城，再次屠城。不久原南明总兵吴之蕃再次起兵江东，反攻嘉定，遭到失败，清军在嘉定进行了第三次大屠杀。此次历史事件被称为“嘉定三屠”，嘉定人民先后共有十几万人参加了此次武装斗争，牺牲两万余人。
虽然这些抗清斗争兴起不久之后都走向了失败，但却阻碍了清军的进攻日程，使得浙东和福建的明朝官员得以喘息，重建南明来抵抗清朝。