在清朝占领南京和杭州以后，浙东和福建的明朝旧臣又拥立明宗室鲁王和唐王来建立政权，而大顺的残余部众也相继南下与南明相联合，张献忠在四川的大西军也树立起反清的旗帜，各地人民与清军再次展开了一系列的斗争。
在福王败亡之后，明兵部尚书张国维和吏科给事中熊汝霖以及刑部员外郎钱肃乐与举人张煌言等人共同迎立鲁王朱以海为帝，建立了临时政权，号为监国，不立年号。而原镇江总兵郑鸿逵、泉州总兵官郑芝龙、礼部尚书黄道周、福建巡抚张肯堂等人则拥立唐王聿键在福州即帝位，建元隆武，后得到大顺农民军的支持，展开了对清朝的抗争。
1646年6月，鲁王政权败灭。同年冬天，张献忠战死，南明唐王也随即败亡，清朝攻占了四川和福建的部分地区。1647年，广西重建的南明桂王政权率领投靠南明的原大顺军，再次对清朝展开了大规模的反攻。
桂王是在南明唐王死后，被两广总督丁魁楚和广西巡抚瞿式耜等人所拥立的。在桂王政权建立之后，广东和江西的汉族将领们也相继反清复明，使得清朝迅速失去了长江以南湖广的广大地区。自1648年至1652年的时间里，清军集中了兵力与湖广的南明桂王作战。就在这段时间，转移到云贵的大西军得以建立政权，有所发展。
1650年，清兵攻陷桂林，次年，桂王逃往南宁，之后又逃往濑湍。1652年，大西四将军中的孙可望派兵接应桂王，将其护送到了贵州安隆，大西军则接受南明永历年号，举起了反清复明的旗帜。同年3月，大西四将军正式出师北伐，向清朝发动大规模的进攻。清军连遭挫败，不敢贸然南下，四将军之孙可望和李定国等占据云贵、广西和湖广、四川的部分地区，与清政府展开对峙。然而就在大西军取得节节胜利，占据了主动权之际，将领之间却开始日渐不和。孙可望嫉妒李定国功高势大，双方之间矛盾日深。而桂王手下的一些明朝旧臣则乘机从中离间二人。后孙可望叛变降清。由于大西军内部的矛盾，削弱了大西军的势力，清军开始对大西军进行反攻，再次占据了优势。大西军全面溃败，李定国军转战滇缅边境，桂王也逃往缅甸。
1660年，吴三桂自请出兵消灭桂王，次年，清军进入缅甸，缅甸献出桂王，李定国出兵截击，被清军击败，后死于勐腊。次年，吴三桂在昆明杀死桂王。
在桂王和李定国失败之后，据守福建地区的郑成功和张煌言等于1659年再次发动了进军长江的战斗，再一次形成了抗击大清的斗争高潮。
郑成功曾被唐王朱聿键赐国姓朱，因而又被人称为“国姓爷”。他始终忠于明室，并以此为职志。郑成功早于1650年就与李定国互通信息，接受桂王的号令来配合作战。1658年，桂王曾加封郑成功为延平郡王，张煌言为兵部左侍郎。在桂王政权失败之后，郑成功与张煌言进军长江，发动了对清军的进攻，一时之间，各地人士纷纷到军门接受指示，参加这一次的抗清活动。
1660年，清军攻破郑成功的前屯余新营，郑成功撤走驻军，从长江出海。得知郑成功出海之后，张煌言便决定进军鄱阳湖，号召江楚人民一同起来抗争。郑成功对清军进攻的十六年中屡次失败，东南沿海的州县也是屡得屡失，感到无从发展，此时，台湾通事何斌建议他东取台湾，以此为立国之本。1661年，郑成功留其子郑经驻守厦门，亲自率领大军乘船攻取台湾。郑成功到达台湾后，得到了当地人民的支持，顺利击退了荷兰殖民者，收回了台湾全部领土，并将台湾改称为东都，设一府二县。次年，郑成功在台湾病死，儿子郑经从厦门到台湾，继承了郑成功的统治，而张煌言则继续在临门坚持着抗击清朝的战斗。
清政权的确立
顺治帝定都北京与以前历代迁都是不同的，它伴随着满族大规模的迁徙。辽代时期，契丹族与元代蒙古族在建立王朝之后，大批的居民仍然还是居住在故土，但顺治帝与多尔衮却命令满洲八旗诸王贵族以及其兵士奴仆等都大规模南迁，这对此后满族和清朝历史的发展有着深远影响。
满人迁居到北京及京畿地区后，自然需要大量的田地，而田地的获得，自然是从汉人手中来夺取。在清军占领北京的第二天，就下令让北京内城的汉人居民迁居城外，内城则由满洲八旗所驻防。实际上，这就是从汉族民众手中将田土夺取的行为，清朝统治者与这一地区人民的矛盾大大激化了。
在统治者占有大量的田地之后，开始推行编庄制度，役使奴仆壮丁来从事生产。而汉族农民由于失去了赖以生存的土地，为了生存只得投靠满洲贵族为奴，称为投充，而满洲贵族们往往以投充为名，来强迫那些失去土地的农民充当仆役。汉族农民被迫带地投充后，实际上成为满洲贵族的奴隶，即是他们的户下人。户下人是归主人所有的，主人能够随意将其出卖，甚至他们子女的婚姻也无法自己做主，而是要听命于主人。主人如果杀死了户下人，不需要偿命，最多受到鞭打或罚俸等处罚。满洲贵族就这样在京畿的广大地区推行奴隶制度，强迫汉人投充。奴隶制与封建制两种生产关系的矛盾，以及八旗户下人与满洲贵族之间的矛盾，开始日益激化。
满族人在迁徙到京畿地区的同时，也带来了大批的奴隶，这些奴隶主要是满洲贵族历年来入关掳掠的汉族人民，在进入北京圈占土地之后，这些奴隶纷纷逃跑，而那些被逼迫投充的汉族奴隶也都陆续开始逃跑。奴隶的大批逃亡瓦解着满洲的奴隶制度，给予了大小奴隶主们沉重的打击。
逃离出去的这些奴隶们虽然离开了满洲贵族的压榨，但却无处投奔，于是只能够聚众进行起义。1644年5月，三河县的农民首先起义，昌平州红山口的农民也继而起义，清政府派出重兵进行镇压。北京西郊的农民也爆发了起义，使得西山的煤炭不能够运往京城。保定地区香炉寨的钱子亮和乔家寨的赵建英也自称大王进行起义。大顺军的残余部众康文斗和郭壮畿也在饶阳自称扫地王起义，等等。
尤其是在1646年颁发了一些应对逃走的奴隶的新律法之后，各地人民的起义更加频繁起来，甚至边远地区也爆发了回民的起义，来反抗清朝的统治。
人民的斗争日益高涨，最后，清朝统治者不得不下令停止圈地和投充，实质上，这样的结果正是宣告了在汉地推行奴隶制的失败。
多尔衮自占领北京之后就曾宣布要任用明朝的官员，定都之后，又仿照明朝的政体进行权力的集中，并修订制度，颁布法律，以此来适应对汉人的统治。1646年，清政府大体上沿袭明律修订了大清律法，称为《大清律集解附例》，以此维护汉地的封建秩序。在进入北京之后，多尔衮随即派遣官员祭祀孔子，并一再表示对孔子的尊崇，通过表示对汉文化的尊重来取得汉人士大夫的拥戴。顺治帝建都北京之后还依仿明制修建了国子监北监为太学，广收学生进入国子监读书，满洲贵族八旗子弟也能够进入国子监学习，此后又在八旗各建学舍，立书院等。八旗子弟得以习读经书，实际上就是在满洲贵族之中传播儒学。
清太宗曾经娶蒙古女子为妃，但是宫中却没有汉族女子。顺治帝时期，开始选汉官之女入宫为妃，并准许满汉官民之间通婚。虽然当时未必能普遍推行，但这也表示统治集团企图缓和满汉之间的矛盾，以此来巩固清王朝的统治。
在清朝建都北京之际，多尔衮一派的贵族掌管了朝中大权，当时多尔衮与济尔哈朗共同辅政，在多尔衮逐渐掌握大权之后，于1647年10月，以济尔哈朗“府第逾制”为名，罢去其辅政权，多尔衮同母的弟弟多铎继任成为辅政王。豪格曾被多尔衮削去肃亲王王爵，后因为在中原作战有功而恢复爵位。1646年，多尔衮命豪格为靖远大将军，领兵西征，经过连年作战，1648年，豪格得胜还朝，多尔衮却将豪格以“徇隐部将冒功”的罪名逮捕入狱，后豪格死于狱中。
虽然济尔哈朗失去了辅政，但这一派贵族仍然拥有相当的势力，1648年，多尔衮命济尔哈朗为定远大将军，领兵南下出征湖广。1650年，济尔哈朗胜利还师，此时多铎已死，多尔衮只有其同母兄长阿济格还领有重兵，这一年12月，多尔衮在哈喇城病死，顺治帝开始亲政。
顺治帝亲政以后，济尔哈朗成为最显赫的贵族，对多尔衮一派展开了反击。在多尔衮死后，阿济格成为两白旗中最有声望的贵族，是济尔哈朗的最大劲敌。后阿济格被控告胁迫多尔衮的旧部依附自己，并以兵刃相威胁等罪状，而被削去爵位并被幽禁起来，最终在狱中被赐死。这对于多尔衮一派来说是极大的打击。在阿济格死后，1651年，济尔哈朗随即就与理政三王巽亲王满达海、端重亲王博洛及敬谨亲王尼堪等人共同上疏追议多尔衮的各种罪状，最终顺治帝下令追削多尔衮封爵，并没收其家产入宫。此后，济尔哈朗又对多尔衮一派的大臣进行逐个清除，有数十人被处死。
理政三王在多尔衮时期就已经开始执政，当济尔哈朗将多尔衮一派清除之后，不久三王也被济尔哈朗加罪降爵，停罢理政。多尔衮时期的满洲重臣几乎全部遭到杀逐。此后，以济尔哈朗为首的贵族逐渐控制了议政王大臣会议。
多尔衮时期，议政王大臣会议一度被削弱，到顺治帝亲政后，又得到加强。自1651年以来，济尔哈朗先后任命索尼、鳌拜等三十余名满洲官员成为议政大臣。1653年10月，顺治帝任命汉官范文程为议政大臣，1654年2月，又特命汉官大学士宁完我进入满洲议政大臣之列。顺治帝自幼年时就倾慕汉族文化，乐于与汉族文臣接近，在亲政之后，虽然济尔哈朗一派的贵族又开始掌权，但顺治帝在朝中依然继续任用汉官，实行明制。于是在济尔哈朗等满洲贵族控制议政王大臣会议的同时，汉族大臣的势力也逐渐在内三院和六部中得到了发展。
顺治帝在亲政之后，沿袭着多尔衮时期依仿明制而建立的封建统治道路，继续对清王朝的一些制度进行了改革。
1654年，顺治帝接纳户部的提议，次年开始清查全国人丁户口，编审造册。人丁被编审入册，意味着人民不能随便被俘掠或威逼成奴，实质上来说是对满族奴隶制残余势力的限制。1658年，顺治帝又下令吏部改定了朝廷官制，将满汉官员的品级一并划一改定，实际上来说是提高了汉官的品级和地位。原本八旗官员只用满语名称，到1660年也确定为汉称。在清太祖和清太宗两朝时候，清朝是不用宦官的，后顺治帝沿袭明朝制度，开始任用宦官，由内务府统领。宦官制度是明朝灭亡的一大弊政，顺治帝效法明朝制度，却连这一弊政也一并继承了。
顺治帝对汉官和满洲贵族并用，引起了满洲守旧贵族的不满，1655年济尔哈朗病死，索尼、苏克萨哈、遏必隆以及鳌拜等议政大臣兼领侍卫，得以接近皇太后，并逐渐得到了皇太后的支持。
皇太后与顺治帝之间因为后妃的事而关系不睦，而顺治帝也因陷入皇室与朝政的重重矛盾之中而性情暴烈。1659年，郑成功兵临南京之际，顺治帝大怒，宣布要亲征，皇太后斥责顺治帝，顺治帝当面拒绝，后经过僧人劝阻而作罢。1657年以来，顺治帝开始信奉佛教禅宗。1660年，顺治帝的宠妃董鄂妃病死，顺治帝悲痛欲绝，将其追封为皇后，并决意出家为僧。后经过僧人劝解，顺治帝同意再蓄发，之后于次年正月病死。
在顺治帝死后，皇太后立八岁的皇子玄烨继承帝位，即康熙帝。索尼、苏克萨哈、遏必隆以及鳌拜等大臣奉诏辅政，清朝政权因顺治帝之死而再次转到了满洲守旧贵族派手中。
康熙帝巩固清朝统治
1661年，顺治帝三子玄烨继承帝位，即清圣祖，改年号为“康熙”。议政大臣索尼、苏克萨哈、遏必隆及鳌拜四人辅政。这四大臣都不是满族宗室亲王，他们受命辅政，辅佐皇帝执掌国政，这在清太祖和清太宗的旧制中是从来没有的。
在四大臣中，索尼年最长，位最尊。1665年，索尼的孙女被立为皇后，索尼一家成为显赫的贵戚。而鳌拜自恃战功，结党擅权，遏必隆也依附鳌拜。苏克萨哈原本是多尔衮的旧部属，在政治上没什么主张，与索尼和鳌拜也不和。所以，索尼与鳌拜成为主要的决策者。四大臣在辅政时期，仰法太祖和太宗的名义，恢复了若干的清朝旧制。
恢复旧制方面，四大臣首先做的就是革除了十三衙门，但宦官却没有被革除。1661年，四大臣废除内阁和翰林院，恢复内三院，并且恢复旧制，满官的品级均高于汉官。1653年，顺治帝就已经诏令停止了圈地的行为，但到1666年时，鳌拜提出了“圈换”政策，实际上就是在京畿地区恢复推行圈地制，继续抢夺汉民土地，引起了人民极大恐慌。大学士兼户部尚书苏纳海、直隶总督朱昌祚以及巡抚王登联等大臣都上疏停止圈换行为，鳌拜大怒，杀三大臣，康熙帝无力制止，鳌拜已经权势熏卓，不可一世了。
四大臣辅政，对顺治帝时期所占领的江南地区继续实行严厉的控制，并制造了一系列的事件。
1661年，辅政大臣斩郑成功之父郑芝龙及其子，并族诛郑氏二百余人。郑芝龙早已降清，与郑成功抗击清朝并无干系，辅政大臣斩杀郑芝龙，实际上是对汉人官员的威慑。自明朝末期开始，江南文士就开始集会结社来议论朝政，明清之际，更是鼓吹民族思想、反清复明的时候。辅政大臣们大兴文字狱，企图压制江南汉人的反清思想，严格控制文士的舆论。
吴三桂自从投降清朝引清兵入关之后，被多尔衮册封为平西王，镇守云南。吴三桂一直效忠于清朝，在1661年康熙帝即位之后，吴三桂擒斩永历帝及其皇子，次年便晋封为亲王。1663年，吴三桂敕云贵两省总督，两省官员的任免都由吴三桂所任。此后，吴三桂又出兵镇压了贵州彝族安坤等的起义。1667年，吴三桂请辞总管两省事务，辅政大臣乘机将大小官员的任免权收归吏部管理，实际上是解除了吴三桂“藩王”的权力，而只作为领兵打仗的将军。由于恢复旧制，贬抑汉官等举措，使得在顺治时期得以缓和的各种矛盾再次激化。
直到1667年，索尼病死，康熙帝得到太皇太后准许，宣诏亲政，清朝政局才又展开了新的局面。
康熙帝亲政时，鳌拜等依然共同辅政，在索尼死后，大权都掌握在鳌拜手里，康熙帝与鳌拜集团的冲突不可避免了。