1928年3月上旬，贺龙与周逸群、贺锦斋等十余人回到家乡桑植洪家关，建立起党的湘西北特委，由周逸群任书记，贺龙出面组织武装。贺的旧部及其姐贺英带领的武装纷纷来归，又收编了王炳南，谷志龙等大量土著武装，很快拉起了三千余人的一支武装，攻占丁桑植县城。但正在发动群众，组织苏维埃政权，改编部队之际，盘据湘鄂边的黔军事巢率四十三军来攻。贺部由于尚未经过整编，缺乏坚强的战斗力，致被敌军打散，周迪群被迫转往石首，贺龙退往桑植、鹤峰边界，但不久又收拢起三四百人。6月间，李巢部队撤走，贺复率队收复洪家关，失散部队陆续来归，又发展到一千五百令人。7月初，中共湖南省委派陈协平前来，传达省委指示，将湘西北特委并人湘西特委，贺的部队改番号为中国工农红军第四军，贺为军长，陈协平为军政委。贺锦斋为第一师师长。贺、陈正在整顿部队之际，湘南省委和湘西特委指示，要红四军东开配合石门、临澧、常德、桃源地方党开展群众工作。9月5日，红四军在澧县，石门与湘军李云杰师战斗，由于部队战士还未经过革命斗争的锻炼，经不起艰苦战斗的考验。被李师击败，军参谋长黄鳌及师长贺锦斋先后阵亡，部队大部分溃散，剩余二百余人由贸龙收拢，于9月底回到鹤峰、堰垭一带。适时桑植一带为反动团防盘据，时还初冬，部队困处高寒地区，缺衣乏食，不坚定的分子又陆续逃走，最后只剩下百余人，处境极端困难。正在此时．贺英亲自用骡马送来了布匹、棉花、弹药和银元，给部队以极大的鼓舞。中共红四军前委在贺英的支持下召开会议总结经验教训，决定遣散老弱和游民分子，建立党团组织，严格管理教育。经过整顿，全军虽只剩下了九十一人、七十二条枪，但大大提高了部队素质，经过这番彻底整顿，红四军从此走上了胜利发展的道路。
1928年11月中旬，李宗仁桂系收编的马文德旅向堰垭地区进攻。前委决定留贺英率其所属武装在乇坪，红土坪一带坚持，派汪毅夫去鹤峰邬阳关开辟工作，贺龙则率红军主力转移宣恩、咸丰、利川地区，争取该地区的"神兵"参加红军。由于"神兵"受封建迷信毒害太深，不宜在该地建立根据地，只扩大百余人枪即东返。当年冬，蒋桂矛盾激化，桂系部队纷纷东下，鄂西空虚。贺龙率军袭占建始县城，毙敌县长以下百余人，扩大了政治影响。12月31日，贺龙率队进入邬阳关，汪毅夫与地下党陈宗瑜又串农民武装与伐木工人三百余人参加，大大充实了战斗力，遂扫荡各地的地主团队，乘虚攻下鹤峰县城。前委利用这个大好形势，开展建立根据地的工作，宜布成立苏维埃政府，公布耕田农有法令，开展打倒土豪劣绅的斗争，实行平分土地，建立党团组织和农民协会及大量农民武装农民警卫团等。主力部队红四军则回到堰垭，红土坪进行整训，健全各级政治机关，整顿党团组织，对部队进行共产主义理想教育，进一步提高丁指战员的政治觉悟。同时对部队进行整编，军以下设第一路，王炳南为指挥，张一鸣为党代表，全军共约千余人，长短枪三百余支。1929年3月18日，鹤峰团防头目王文轩以湘鄂西民团联防总指挥名义，纠集桑植、五峰等县民团三千余人分路向鹤峰进攻。苏维埃政府发动农民警卫团分路阻击敌人，贺龙率红四军主力一举将王文轩击毙，其他各路敌人闻风溃逃。5月上旬，红四军又攻占了桑植县城，经过扫荡，反动地主武装基本上被清除，桑、鹤两县根据地联成一片，湘鄂边苏区初步形成。
7月初，湘西土著军阀陈渠珍派向子云旅向桑植进攻。贺龙率部设伏于赤溪渡口，全歼向旅二千余人，缴枪千余支，红四军发展到四千余人，又增编了第二路和一个独立旅，覃辅臣为指挥，万涛为党代表，谷志龙为旅长，汪毅夫为党代表，从此陈渠珍即不敢出动进攻。红四军乘势扫荡周围的团防，发动农民打土豪分田地，建立苏维埃政权，以缴获地主的武器装备红四军和农民警卫团，使桑植、鹤峰、长阳、五峰一带成为巩固的根据地。1930年5月，红四军发展到四千余人，贺龙奉中央命令率部队去洪湖与红六军会师。
自从1928年年关暴动贺龙将部队交给鄂中特委以后，由于地方党不考虑主客观条件，到处举行暴动，暴露了组织，牺牲了很多党员，部队也被敌人打散，甚至设在沙市的特委机关亦被破坏，负责干部多数牺牲。6月下旬，经省委批准，在宜昌重建特委机关，由周逸群任书记，万涛为副书记，召开活动分子会议总结经验，决定停止盲目暴动，指示党员利用合法的社会职业作掩护，开展秘密工作。经过半年多在严重的白色恐怖下的艰苦努力，鄂西各县党的组织逐渐恢复起来。除邹资生掌握监利、公安、华容等县的特务大队昼伏夜出坚持游击战外，在江陵地区也由黄埔学生段穗昌领导百余人枪的一支游击队，不断袭击郝穴等地的团防。其他各县党都掌握一部分秘密武装配合群众斗争，打击敌人的凶恶气焰。
1929年3月，蒋桂战争爆发，特委乘敌人抽调兵力参加内战之际，指示江陵、石首、监利地方党将各游击队合编为游击大队，段德昌部队编为第二中队，改任中队长。向敌人发动进攻，一举攻克石首县城，缴枪八十余支，邹资生在沙岗战斗中不幸牺牲，即由段德昌继任大队长。这支部队在段的指挥下打了不少胜仗，获得敌人的武器装备部队，至7月间扩编为鄂西游击总队，周逸群兼总队长，段德昌任参谋长，下辖三个大队，选调一批有经验的党员做各级领导的骨干，又抽调一批基层干部编成一个教导队，施以严格的军事训练，作为军官的后备。同时，建立总队政治部，设立中队以上各级党代表和中队以下的分队党团支部，进一步健全了党的组织，加强了党对军队的领导。
1929年夏，蒋介石打败桂系，取得两湖统治权后，就派谭道源、岳维峻两个师从南北两路向江、石、监、沔地区进行"清剿"。特委鉴于形势严重，乃决定由段德昌率一、三两大队坚持洪湖地区的斗争，周逸群指挥第二大队坚持华容，石首，江陵地区的斗争，采取"你来我飞，你去我归，人多则跑，人少则搞"的战术，与谭、岳两军展开游击战，经过四个多月的苦斗，粉碎了谭，岳两军的"进剿"，恢复并发展了革命根据地。当年12月下旬，鄂西特委召开第二次党代会总结经验，广泛深入地讨论了武装斗争和根据地建设等问题，选出周逸群、万涛、段德昌、周小康等组成新的鄂西特委。各县党组织根据"二大"决议进一步开展土地斗争，发展党团组织，扩大红军和游击队，并将鄂西游击总队扩编为鄂西独立第一师，以段德昌任师长，全师约五千余人。同时，派万涛去湘鄂边迎接贺龙的红四军，以执行中央交下的新的战斗任务。
1930年初，蒋介石为了准备中原大战，将洪湖周围的军队纷纷调走。为适应新的战斗任务，鄂西特委根据中共中央军委指示，于2月5日将鄂西独立师扩编为中国工农红军第六军，以孙德清任军长．孙因病未到职，由邝继勋接任军长，周逸群兼政委，段德昌任参谋长，下辖两个纵队。第一纵队司令段德昌(兼)，政委王鹤，第二纵队司令殴玉林，政委许光达。红六军的组建，标志着鄂西武装由小到大，由游击战转变到运动战的胜利发展。红六军利用敌军兵力空虚时机，向周围欣占城发动连续进攻，陆续攻下潜江、郝穴、藕池、调弦口、石首等城镇，军威大霹。特委为适应高涨的革命形势，于4月在调弦口召开鄂西第一次工农兵代表大会，成立鄂西苏维埃政府，由于辉任主席。政府各机构成立后，即着手县以下各级政权的建立。根据地的腹心地区的江陵、石首、华容、监利、沔阳、潜江均建立起苏维埃政权。游击区政权发展到十七个，并在这些县建立起了农民协会、妇女会、少先队等红色群众组织和县、乡政权领导的农民武装赤卫队。在二、六两军团会师前，以洪湖为中心根据地已基本上形成。
1930年7月4日，贺龙率领的红四军与周逸群、段德昌领导的红六军在公安胜利会师，7月中旬，两军的前委在普济观召开联席会议，根据中共中央军委指示，将两军合编为"中国工农红军第二军团，贸龙任总指挥，周逸群任政治委员，柳克明(直旬)任政治部主任，孙德清任参谋长，辖红二军，军长贺龙(兼)，政委朱勉之：红六军，军长邝继勋，政委段德昌，并组成了以周逸群任书记的中共红二军团前敌委员会。全军共一万余人，枪五千余支。
二、六两军团会师后，二军团前委讨论部队行动方针，认为洪湖地区蒋军正规军仅有陕军李云龙新三师驻防于沙市和监利，其余各地只有封建迷信武装白极会和地主民团，应当利用时机拔除根据地内的白点，然后向襄河北岸发展，使洪湖苏区北与襄(樊)、枣(阳)、宜(城)，西与巴(东)、兴(山)、归(秭归)和湘鄂边联成一片，为红二军团建立一个进可以攻，退可以守的战略后方。但鄂西特委根据李立三控制的中央颁发的"新的革命高潮与一省戊几省首先胜利"的决议精神，硬要红二军团夺取沙市。结果是9月5日攻打了一昼夜，伤亡千余人也未能攻克。接着湖北省行动委员会又命令红二军团进攻武汉，配合鄂豫皖、湘鄂赣红军实现夺取全省政权的任务。红二军团正分兵两路沿汉水出击之际，李立三为贯彻其攻打长沙的决策，于9月12日派邓中夏任鄂西特委书记兼红二军团政委，命令部队迅速返回洪湖集结。于是红二军团于10月15日将部队从长江北岸分别由石首和监利渡江，向湘北何键军进攻，连续攻克南县、华容、石门、临澧、津市等城。后因红三军团撤出长沙，何键凋集了几个师反攻，新收复各城旋又丧失。
中原大战结束后，蒋军纷纷调入湖北。邓中夏面临敌人的围攻，仓惶失措，强调洪湖河流湖汊太多，不利部队行动，主张另找地方"创建第二中央苏区"。贺龙、段德昌等及特委多数委员均表示反对。但邓坚持己见，将段德昌调为湘鄂西苏维埃的赤卫总队长，坚持洪湖的斗争，自己率红二军撤走，令红六军在松滋建立新棍据地，但在杨林口即遭何键军突然进攻，受到很大损失。邓即随贺龙退住湘鄂西根据地，根据中央指示将部队改编为红三军，由贺龙任军长，邓中夏为政治委员，将部队缩编成三个师。
贺龙率部返回根据地后，贺英又帮助贺龙牧编了四川军阀部队甘占元、张轩等三千余人、两千多支枪补充了部队，使红二军团恢复了元气。但邓中夏又决定依托五峰、鹤峰开辟石门等地，创建武陵山根据地。结果1931年初在石门遭受何键、陈渠珍两军的联合围攻，使部队遭受重大伤亡，不得不转入五蜂、长阳、巴东、建始一带去打游击。当时洪湖军民正在段德昌率领下与敌军作顽强的斗争，红二军团指战员都要求返回拱湖粉碎敌人"围剿"。但邓中夏仍抱着"上山路线"不放，于4月初在巴东渡长江，连克兴山、秭归两城，4月中旬攻占远安、荆门。但不久敌人集中范石生、赵冠英及川军郭勋祺等部围攻，激战竟日，未能将敌人击败，遂于5月11日突围退入鄂西北地区，攻占均州和房县，创建鄂西北根据地。但由于该地区交通闭塞，文化落后，道教盛行，各种迷信武装力量甚大，农民不易接受共产主义理想，又加上部队转战千里，伤亡很大，使红三军处境极端困难。
周逸群、段德昌不愧为洪湖根据地的创造者。1930年秋贺龙、邓中夏率红二军团南征后，周逸群时任鄂西特委书记，为了对付敌人的"围剿"，指令各县集中地方枪支，组织"赤色警卫大队"，在鄂西联县苏维埃赤卫总队部指挥下，分设江右、江左两个指挥部，由段玉林、董朗分任总指挥，各辖三个大队。另在根据地每县以青壮年编成"赤色教导军"，以大刀、土炮作武器；三十岁以上男子和健壮妇女编成"赤色守备队"，协助警卫队作战，真正实现了全民皆兵。正当徐源泉指挥蒋军加紧部署围攻之际，段德昌受红二军前委任命为鄂西联县赤卫队总指挥，率领部分伤病员和抢支从前方返回洪湖，接着又有在杨林市战斗中与主力失掉联系的红六军三个营回到苏区，整编为独立团。周逸群、段德昌指挥这些部队与围剿敌人展开激烈的搏斗。经过四个多月的艰苦斗争，留守洪湖的部队不仅来被敌人消灭，反夺取了敌人大量武器装备了自己。为了集中兵力打击敌人，遂将独立团扩编为红三军第九师，由段德昌任师长，陈培荫任政委，另外又成立起誓卫团、独立团、教导团等三个团，各县也都成立起一个警卫营。是年8月，蒋介石扣留胡汉民，两广和蒋介石的内战即将爆破，徐源泉部队开往湖南前方，蒋军对洪湖的围剿基本上宣告失败。当周逸群、段德昌领导洪湖苏区军民反"围剿"节节胜利之际，上海临时中央于3月间派夏曦来到洪湖，成立起以夏曦为首的中央代表机关-湘鄂西中央分局．6月又成立起湘鄂西临时省委。夏曦宋洪湖后，召开一系列会议，贯彻王明、博占为首的左倾教条主义路线纲领，批判"立三路线"及"调和路线"．并给周逸群、邓中夏等前鄂西党的领导人扣上犯"立三路线"和"调和路线"错误的帽子，对过去湘鄂西党的工作成绩全盘否定，并撤销丁周、邓二人在地方和红军中的一切职务，接着命令段德昌率红九师沿襄河北上，迎接红三军返回洪湖。
1931年10月10日，红三军回到洪湖。夏曦为了纂夺军权，盗用湘鄂西军委主席团名义，对红三军的工作乱加指责。他制造借口撤换红三军政治委员万涛，由他自己取而代之，并对于保卫洪湖和北上迎接红三军的殴德昌也罗织罪名给以处分，甚至借口兵力不足，将三个师部撤销，编成五个团由军委直接指挥。这样，以夏曦为首的所渭国际派就和原湘鄂西的党政军千部发生矛盾，特别是夏曦夺取军权之后，与红三军领导干部的矛盾更加激化。红三军领导千部派红七师政委宋盘铭到上海向临时中央告状，否定了夏曦取消军部和师部的决定，肯定了段率红九师接回红三军的功绩。从此，夏曦更加仇视红三军干部，伏下了后来借肃反大杀红三军干部的杀机。