当时，湖南军阀何键正将其全部兵力摆在湖南堵截中央红军，徐源泉军远在鄂西，湘西广大地区只有土著武装陈渠珍三个旅一万余人。11月上旬，二、六军团突然出现于湘西，攻占永顺县城。陈渠珍手下三个旅万余兵力反攻。为了诱敌深入，选择有利地形予以歼灭，二、六军团主动撇离永顺城。16日，红军将陈部诱至永顺城北九十里的龙家寨一带狭长谷地，从西侧密林冲出，经两小时激战，歼灭其龚仁杰，周燮卿两个旅，继又在扒总河击溃其杨其昌旅，缴枪三千余支。红军乘胜扩大战果，连下永顺、桑植、大庸等城，接着于12月7日进袭沅陵。二、六军团本拟由此突破沅江深入湘中，因敌军设防坚固，不易突破，遂沿沅江东下。何踺回师不及．蒋介石急由湖北派罗启疆旅增援常德、桃源。17日，二、六军团突然出现于桃源以西湍溪河，击溃其增援之罗启疆旅，夺取了桃源、慈利，围攻常德。湘、鄂蒋军极其震恐，何键急忙将堵截中央红军的李觉、章亮基、陶广等师抽回湖南。张群亦害怕红军向湖北发展，电蒋介石留徐源泉部五个师于郭西，并急派郭枚栋师驰援常德。这就打破了蒋介石集中优势兵力在湘南歼灭中央红军的部署。原来中央红军本拟与二，六军团会师，以湘鄂川黔边作为根据地。因湘黔边蒋军布置了重兵防守，遂放弃会师方案，改向蒋军兵力薄弱的贵州前进。
湘鄂川黔边地处进攻中央红军的蒋军侧后方，东逼武汉，长沙，北扼长江，战略地位极为重要。为此，二、六军团根据中央军委总的战略意图．决心建立这块新的根据地以为依托，粉碎敌人的"围剿"，更多地吸引敌人的兵力，从而有力地支持中央红军向川黔边转移。因此，二、六军团主力在向沅江下游进攻时，成立了以任弼时任书记的湘鄂川黔边区省委、贺龙任司令员的军区和省苏维埃机构，发动群众进行土改，建党、建政、建军，扩大主力红军、肃清地主武装和土匪的工作。经过三个多月的工作，平分了地主的土地，群众初步发动起来了，建党，建政都获得一定成绩，又扩大新兵一万三千余人，壮大了主力，同时，开展对夏曦错误的斗争。亘曦执行王明左倾路线，以"立三路线残余"、"秋白主义"、"反国际路线"、"改组派"等罪名杀害了湘鄂西地区大量干部和党员，给革命造成惨重的损失。对夏曦错误的清算，加强了革命队伍的闭结，调动起广大干部和党员的积极性。至1935年1月末．湘鄂川黔根据地初步形成。
1935年2月初，蒋军开始对湘鄂川黔苏区进行"围剿"。当时中央红军正在黔川滇广大地区穿梭游击，寻找渡长江口岸，蒋军为了保障其追击中央红军部队的侧后安全，决定乘二、六军团在湘西立足未稳之际，将二、六军刚消灭。他们对付二、六军团完全抄袭蒋介石对江西中央红军"围剿"的一套方针，除了政治欺骗、经济封锁外，军事上也仍是采用分进合击、严密防堵、攻堵结合等战法。蒋介石因中央系军队大部分被中央红军牵制在黔滇川地区，对二、六军团的"围剿"，只好利用湘鄂两省的军队。当时湘、郭两省军阀商定的作战方案是：郭汝栋纵队由慈利沿澧水北岸向大庸进攻；李觉纵队由龙潭河沿澧水南岸向大庸进攻，陈耀汉纵队由石门向桑植进攻。以上三路为主要进攻部队。南面的陶广纵队以钟光仁师进攻大庸，以章亮基师攻永顺，陈渠珍师在苏区西郊逐步筑碉推进。鄂军徐源泉、张振汉两纵队由来凤、龙山地区向搭卧推进。敌军修筑碉堡，内层封锁，逐步压缩包围圈，妄图歼灭二、六军团于大庸、桑植，永顺狭小地区内。在防堵方面，湘军陶广纵队一部及几个保安团把守沅江沿岸，防红军进入湘中。鄂军以张万信师布防在渔阳关、鹤峰之线，封锁通长江道路。湘．黔边有丰云杰、李韫珩两纵队及甘丽初、蒋在珍等师防堵二、六军团西去与中央红军会合。当时红二、六军团指挥部采取了首先消灭南路陶广广纵队，保住永顺、大庸两城，再转移兵力到来路去各个击破敌人的方针。由于何键的湘军战斗力较强，又有长期与红军作战的经验，从2月9日到3月20日，二、六军凶不断与陶广，李觉等湘军接触，均不能取胜。郭汝栋、陈耀汉、张振汉、张渠珍等部却乘机攻下大庸、桑植、永顺等城。二、六军团请示中央军委批准，决定向长江北岸转移。
4月12日，红二、六军团退出搭卧、龙家寨根据地，开始向北作战略转移。但北上途中，第二天即和陈耀汉师一七二旅在陈家河遭遇。该旅不仅位置突出孤立，而且没有坚固工事，而红军能否改变敌进我退的不利形势，又全在此战。为此，二、六军团总部对全军作了动员后，即对一七二旅展开了勇猛攻击，经过一昼夜反复冲杀，全歼敌一七二旅。红军乘胜南返，这时由桑植出动援助一七二旅的陈耀汉，闻知一七二旅已被歼，慌忙南逃，准备到搭卧与郭汝栋军靠拢。15日下午，二、六军团两个前卫团发现该部敌人刚到桃子溪，正忙于宿营，戒备不严，乃突然向其发动猛烈袭击，经过两小时战斗，又将陈耀汉师余部歼灭，第二天收复桑植县城。两战胜利，二、六军团遂放弃北渡长江计划，决定返回原地区坚持斗争。
陈耀汉师被歼灭后，"围剿"湘黔根据地的湘、鄂两省军队纷纷后退。张振汉纵队退回来凤，郭汝栋纵队龟缩搭卧，湘军务师猬集于永顺、大庸和沅陵等据点。蒋军由主动进攻一下子陷于被动防御地位，而红军则由被动退却一跃而转入主动进攻地位。二、六军团总部为了取得补给，决定乘胜向东发展。但湘军作战谨慎，集中行动，无隙可乘，故五月初就停止向东进攻的行动。大军西返后，贺龙、任弼时召开军委分会，研究今后行动方向，认为蒋军湖南兵力集中，战斗力强，湖北队伍比较分散薄弱，而且大部分为张宗昌直鲁联军残部，官兵全系北方人，不耐山地作战。因此，从5月中旬起红二、六军团即改变作战方向，决定对湖北敌军采取攻势、对湖南敌军采取守势的方针。
自从陈耀汉师被歼后，除源泉即将其指挥的各师龟缩在施南、宣恩，黔江、成丰等城和来凤、辛家河地区，加强碉堡工事，绝少主动出击。为了迫使蒋军与红军打运动战，红军几次进迫来凤、龙山，但蒋军均按兵不动。6月9日夜，红军突然以小部兵力包陷宣恩城，佯攻北椒园，主力则荫蔽集结于宜恩城南二十里外，准备消灭由来凤、李家河来的援军。徐源泉虑宣恩如有失，施南难保，命令张振汉全力增援。6月12日，张率本师及徐继武师、蒋怍均旅各一部九个团兵力，拟由来凤、李家河地区分二路经中堡北援宣恩。12日拂晓，红军驰往中堡截击，经过一百三十里急行军，午后赶到中堡附近。这时右路蒋军已进入中堡，中路和左路亦距中堡甚近，红军先头部队为了不让蒋军靠拢，断然对蒋军行军纵队发起猛烈进攻，很快截住并包围了纵队司令张振汉亲自率领的左路军大部分。首先将小堡蒋军和被田蒋军隔开，同时以主力中路援军，把被围的张振汉一股完全孤立起来，集中兵力加以围歼。经三昼夜激烈战斗，终于歼灭了张振汉师的直属队及一二一旅，活捉张振汉，其余两路援军也受到严重损失后逃走。红二，六军团连续歼兵捉将，湘。鄂两省军阀叫苦连天。蒋介石急忙从江西抽调郎队增援，其中增援徐源泉的黔军谢彬部八十五师，刚到利川即配合徐军出动"围剿"。徐军畏缩不敢轻进，而谢彬师却轻敌冒进，8月3日被红军歼灭两个团和一个营及师直属队，谢彬亦被击毙。接着红军于8月20日突破川军郎汝栋防区，顺利地向东发屉。把"围剿"军从江垭向东推回了二百里，连占石门，澧州、律市、临澧等械，震动了国民党南京反动当局。总之，二、六军团会师之后，由于清算了夏曦的一系列左倾错误，在任弼时、贺龙指挥下，以不足七千人的疲惫之师，很快发展到一万七千余人的英勇善战的劲旅，歼灭蒋军两个师、一个旅和一个师郎，击毙、活捉师长各一名，缴获长短枪八千余支，轻重机枪百余挺，炮二十多门。红二、六军团在湘鄂川黔边的英勇奋战，不仅牵制了湘鄂川黔等省的反动军队，而且还把追击中央红军和"清剿"江西和湘鄂赣红军的一部分蒋军吸引到自己方面来，对中央红军长征和兄弟苏区坚持斗争起了积极配合作用。
正当红二、六军团在五、六月间与"围剿"的蒋军作积极斗争的时候，中央红军胜利地渡过金沙江、大渡河，与红四方面军在川西会师，红二、六军团方面巳完成了侧翼掩护任务。蒋军方面，由于川西地势高寒，交通不便。已无法对红一、四方面军"围剿"，决定将兵力调回，肃清长江以南其心腹地区的红军。为此，蒋介石特在宜昌设立行营，委陈诚为参谋长，代蒋统一指挥，并从江西调来汤恩伯、樊崧甫两个纵队和孙连仲的二十六略军为进攻部队，采用在江西打败中央红军的战法，对红二、六军团进行大规模的"围剿"。而且二、六军团控制的几个县，地区狭小，素称贫瘠，经过-年大小三十几次的战斗，人力、物力消耗净尽。为改变这种不利局面，中共湘鄂川黔省委和军委分会根据中共中央指示的在原地区不利于阼战，为了保存有生力量，可以转移的精神，决定在蒋介石的"围剿"军来部署就绪和开始"围剿"以前，留张正坤的打十八师坚持龙，永、桑地区斗争，贺龙、萧克率二、六军团主力向贵州突围。但当时湘黔边蒋军有重兵防守，如改为向南突围，湘军战斗力虽强，其兵力分散，而且湘中人口众多，物产丰富，进入湘中后可获得人力、物力的补充。况且以前二、六军团几次南下，均被湘军挡回，现在再次南进必将出乎何键意料之外。为此，红二、六军团决定从南线冲破蒋军防线。
1935年11月15日，二、六军团开始突围行动，20日一举突破澧水封锁线。21日晚，二、六军团以强行军赶到沅江渡口洞庭溪，守军根扛不知道红军已突破澧水防线，全部做了俘虏。二，六军团渡过沅江后，六军团迅速东渡资水，到23日就占领了新化、兰田、锡矿山；二军团也占领了溆浦、辰溪、浦市，从而控制了湘中广大地区。为了吸引更广泛的群众支持，红军打起了抗日救国旗帜，很快扩充了六千多名新战上，收集了大量布疋和现金。及至陈诚指挥汤恩伯、樊崧甫、李觉，陶广等纵队前来"围剿"时，红军与该敌旋圈推磨于丛山峻岭和沅、资两水之间的地区。至1936年1月1日，将敌人全部甩开，再渡沅江进至芷江、冷水铺地区。原拟在晃县、玉屏作临时后方，主力集结尤溪口地区歼灭追击的敌军，建立湘黔边新根据地，但便水之战未能歼灭李觉纵队，而陶广又率领几个师赶来，二、六军团遂撤离晃县向西北转移，1月9日和12日先后占领江口、石阡。留在老根据地的张正坤师，在主力转移时积极向湘鄂边活动，吸引住孙连仲、徐源泉部队，有力地支援了主力突围。该部后因处境异常困难，也于上年12月中旬突围，于1月10日经鄂西、川东到达江口与主力会合。
红二、六军田本拟在石阡、镇远、黄平地区建立新根据地，但因便水之战来能打败湘军，蒋军樊崧甫、郭汝栋、郝梦龄、郸思演等纵队又配合李、陶两纵队由北向南压迫，拟驱赶二、六军团进入广西与李、白部队作战，以坐收渔人之利。加之石矸、江口地区狭小，人力物力资源均极困难，遂决定继续西进，争取到黔西北地区去建立根据地．为丫突破乌江天险，红二、六军团采取了声东击西策略，于1月20日开始行动，在尤溪突破敌人封锁线后，连克瓮安，平越、龙里，作出直趋贵阳的姿态。蒋军急忙抽调防守乌江的郎队保卫贵阳。红二、六军团急忙绕过贵阳向西急进，于2月2日顺利渡过了蒋军防守空虚的乌江，然后将乌江封锁，进入黔西北地区。
黔西北地区位于川、滇，黔三省边陲，离敌人绕治中心较远，交通不便，供应极其困准，不便于蒋军作战，而且群众有高度的革命要求，被蒋军遣散回家的王家烈军队散布在农村，对国民党非常不满，有利于联合各阶层人民反蒋抗日。当时蒋军的形势是：樊崧甫、郭汝栋两纵队被甩在思南地区，甘丽初、蒋在珍两师防守贵阳；李必藩、傅仲芳两师被隔在乌江东南岸；陶广，李觉两路湘军因贺、萧已不威胁湘省，顿兵不进，杨森川军、孙渡滇军则各守防地，只求自保：只有乌江西岸的郝梦龄、万耀煌两部三个师向黔西急进。这样，红军方面就以第五和十六师西取大定、毕节，十八师在黔西牵制故人，以其余三个师布置在三重堰地区伏击万耀煌师。但因对敌情未摸清楚，指挥上失误，不仅未能给万师以打击，反使万师于2月14日突然袭占了黔西县城，进而将乌江东岸的李必藩、傅仲芳两个师接过江来，乘红军回援不及，袭占了大定。至2月下旬，樊崧甫，郝梦龄两纵队也都进到大定、瓢儿井地区，郭妆栋纵队也渡过了乌江向大定前进。在此情况下，红二、六军团只有带着新扩充的五千多名新兵离开黔西北地区。
红二、六军团退出毕节后，原拟转移到黔南安顺地区建立根据地，但顾祝同亲自坐镇贵阳，追堵二，六军团，后边和左侧又有十个师紧紧迫击，因此红军不能直接去安顺地区，只有沿毕节，威宁大道西进，尽量将追军西调，俟蒋军精疲力竭，再折向黔南。但在顾祝同严令下，樊崧甫、万耀煌，郝梦龄紧迫不舍，郭汝栋、幸觉两纵队又加入迫击行列，川军杨森、滇军孙渡也在进行堵截，二、六军团不得不旋唐打圈于乌蒙山中。蒋军在追堵过程中疲劳不堪，士兵沿途纷纷掉队。红军方面亦因历时二十三天千里回旋在气候恶劣的大山中，在黔西北扩充的新战士，也大部分掉队落伍。但红军毕竟是有高度政治觉悟的部队，终于跳出敌人的包围圃，突破昭通、威宁间孙渡纵队防线，直趋滇东，然后掉头南下，甩开所有追堵的蒋军，于3月28日进占盘县、亦资孔地区，进入了南北盘江之间的广阔地区。
南北盘江地区位于黔、桂，滇三省边陲，离三省反动统治中心较远，有南北盘江灌溉之利，物产丰富。境内为贵州土军阀犹国材师盘据，战斗力极弱，远非红军对手，而跟踪追击的蒋军，基本上巳被拖垮，围堵的部队只剩下了樊崧甫、郝梦龄、郭汝栋、李觉、孙渡等杂牌部队五十几个团，不及湘鄂川黔边围剿军二分之一。红二，六军团虽经四个多月的巡回战斗，但因在湘中、黔北补充了大量新战士，尚保持桑植突围时的实力。在当时这种情况下，击败蒋军的追兵，消灭扰国材，创建黔桂滇边根据地，坚持红军在长江南的一个战略支点，完全是可能的。但经请示中华苏维埃军事委员会后，以红军总司令朱德、总政治委员张国焘名义，复电命令二、六军团在农历3月水涨前渡过金沙江，到川西与红四方面军会师。二、六军团总部考虑三大红军主力会师迎接抗日民族革命的高潮，是符合全国人民利益的，遂放弃在江南建立根据地的意图，决定渡江北上。