对于伊斯特伍德来说，《血腥拼图》提供给他的是一个十分完美的角色，主人公特里·麦克卡莱布不仅年纪与他相仿，就连做事的风格也极其相似。不过，他最感兴趣的还是心脏移植这个话题。早在他拍摄《白色猎人黑色心》时，他就了解到他所扮演的约翰·休斯顿在晚年做了心脏移植手术，他依靠别人提供的心脏活了整整12年，最终因肺气肿而去世。
在为《血腥拼图》挑选演员时，伊斯德伍德有意邀请休斯顿的女儿安吉丽卡·休斯顿饰演为特里做心脏移植手术的医生。起初，已经转行当导演的安吉丽卡并不理解伊斯特伍德这样做的目的。“我甚至觉得有些残酷，”她说，“父亲最后的那些日子是一段痛苦的记忆，尤其是我亲眼目睹了他的手术过程。在他换上了别人的心脏后，我感觉他已经离我远去了，但拍了这部电影，我的想法彻底改变了。”
片中，特里一直在追查的神秘的杀手由年轻演员杰夫·丹尼尔斯扮演。丹尼尔斯此前演出的大多是喜剧，该片让他领教了与一位硬汉明星合作的不同感受。“开拍的第二天就发生了_一件令我今生难忘的事情，”他在接受采访时说，“当时我在开车，克林特坐在后座上，摄影师从身后拍我们，他不断提醒我看后视镜，确保摄影机能从镜子里拍到我。就在我对着后视镜调整位置时，克林特起身越过我转动了一下方向盘，原来我差点撞上了一辆从右边路口猛拐过来的重型货车。克林特异常冷静，好像什么事情也没有发生，而我则惊呆了——我差点要了他的命！我差点杀死了克林特·伊斯特伍德！”
《血腥拼图》是伊斯特伍德身兼导演、主演为一身的第13部影片，所有场景几乎都是在2002年春天的洛杉矶完成的，只有结尾部分的动作戏选择在了加利福尼亚南海岸的一处旧船上拍摄。值得一提的是，曾经是伊斯特伍德左膀右臂的杰克·格林此番遭到弃用，从《战火云霄》到《太空牛仔》，这位摄影指导连续为伊斯特伍德拍了13部电影，但他从此再没回到马尔帕索的制作班底中来，顶替他的是新手汤姆·斯特恩。斯特恩在马尔帕索当过8年的照明电工、10年的照明师，现在他终于等到了出头之日，就像当年格林取代布鲁斯·萨尔蒂斯一样，他成为迄今为止伊斯特伍德的第三任御用摄影师。
尽管斯特恩第一次出任摄影指导，但这部电影的拍摄周期只用了短短38天。8月11日，华纳兄弟公司通过全美2525块银幕同时推出该片，遗憾的是，它没能再现《太空牛仔》的票房佳绩，最终仅在本土收回2600万美元。
从《真实罪行》到《血腥拼图》，伊斯特伍德两度输在他曾经最拿手的犯罪故事上，这不能不让他有一种危机感。时代在变化，人们的口味也在变化，正如托德·麦卡锡在《综艺》上评价《血腥拼图》时所说的那样，“这部电影充其量是40年代末华纳兄弟公司犯罪情节剧的翻版，只不过加了点心脏移植的新佐料而已。伊斯特伍德依然津津乐道于破案者的锲而不舍和破案过程的艰难曲折，却忽略了原著中对犯罪心理和导致犯罪发生的社会因素的剖析，而后者恰恰是如今的观众更希望在银幕上看到的。”
西恩·佩恩也是这么认为的。在为《血腥拼图》选角时，伊斯特伍德最初是希望佩恩饰演杰夫·丹尼尔斯的角色，他很欣赏佩恩表演风格和“不把表演当回事”的态度，认为他是新一代的马龙·白兰度。然而，佩恩在看到布莱恩·海格兰德根据原著改编的剧本后提出了两点意见：首先，他觉得这是一个老一套的故事，好莱坞并不缺少这样的故事，再多一个毫无意义；其次，他认为自己在这部电影里起不到任何作用，换句话说，这是一部完全属于伊斯特伍德的电影。“克林特，”佩恩说，“难道不能拍一部我们真正感兴趣的电影吗？”
伊斯特伍德知道佩恩想要什么，他手里也已经有了这样一部作品。2001年，当丹尼斯·勒哈恩的《神秘之河》出版时，他抢先在所有人之前买下了这本畅销书的拍摄权。勒哈恩是伊斯特伍德关注的作家之一，此前他创作的几部小说描写的都是波士顿私家侦探安吉·根纳罗和帕特里克·肯齐调查犯罪的故事。而《神秘之河》同样是以波士顿为背景，同样是表现犯罪，但却是讲述悲剧人生的前因后果，命运的因素压倒了罪案的离奇。
在波士顿的一个贫民街区，吉米、戴夫和西恩三个男孩是形影不离的好朋友。在一次玩耍时，两个陌生人当着吉米和西恩的面带走了戴夫。在经历了四天残酷的性虐待之后，戴夫逃了出来，但这段不堪回首的往事却给他们的友谊蒙上了阴影。在此后的成长过程中，他们彼此渐行渐远。25年以后，三个童年好友被另外一起悲剧事件再度联系在一起。吉米19岁的女儿凯蒂被残忍地杀害了，而负责调查这起案件的侦探正是西恩和他的搭档惠特尼，他既要面对看起来毫无头绪的案子，又要面对痛失爱女急于复仇的吉米，但最让西恩无法预料的是，案件中显现的点滴线索把凶手的嫌疑指向了戴夫！三个人绷成了一个紧张的三角关系，每个人都面临着矛盾挣扎，每个人都被迫着去面对内心那个真正的自我，每个人也都必须回头去注视自己不为人知的过去，不管是美好，还是痛苦。
几乎是在读完这本小说的一刹那，伊斯特伍德就在脑海里形成了一份梦幻名单，他们包括饰演吉米的西恩·潘、饰演戴夫的蒂姆·罗宾斯和饰演西恩的凯文·培根，两位女配角则由玛西娅·盖伊·哈登和劳拉·琳妮担纲。这份名单中原本还有他本人，但在最后一刻他决定用劳伦斯·费什伯恩顶替他出演惠特尼，因为在很多人看来，如果由他与培根扮演侦探，就像是“父亲带着儿子办案”。
即便如此，这也是伊斯特伍德执导影片中最豪华的演员阵容，除了哈登是奥斯卡最佳女配角得主之外，西恩·潘、罗宾斯、费什伯恩和琳妮都曾获得过奥斯卡提名。接下来，伊斯特伍德开始考虑谁会是最合适的编剧，而刚刚在《血腥拼图》中和他合作、撰写过《洛城机密》、《骑士传说》、《阴谋理论》等影片剧本的布莱恩·海格兰德进入他的脑海，他把小说拿给海格兰德看，看完以后也对这个故事非常感兴趣的海格兰德在两周之内就把剧本的草稿拿了出来。
2003年，当伊斯特伍德飞往波士顿南部拍摄《神秘河》时，他甚至连一只手提箱也不用带。在外景地接受采访时，他对记者说：“在这里工作，我连换洗衣服都有人提供。”他没开玩笑，鉴于他的名气和宣传效应，当地的公益组织、慈善机构、警察局、消防队每天都送来印有各自标志的T恤衫请他穿上。
令伊斯特伍德感到轻松的还有这班精兵强将的演员。“这些演员都很出色，而且富于激情，”他说，“在来景地之前，他们已经在工作，每个人都对自己的角色谙熟于心，而我所要做的就是要在摄影机后面找到我第一次读原著的感觉。”
这也许是伊斯特伍德拍得最顺的一部电影。在39个拍摄日里，每天的工作从早上9点开始，通常到下午4点时就可以收工，然后大家便相约去酒吧放松一下压抑的心情。
“在克林特这样一个老戏骨手下拍戏简直舒服透了，”凯文·培根说，“你在片场几乎听不到他喊‘开拍’。实际上，摄影机早在你试演的时候已经开动。他不是那种追求最合适的光线和最合适的角度的导演，当他发现你入戏时，他甚至可以让摄影机一动不动地拍上一、两个小时，最后喊停的居然是演员自己。”
戴夫从吉米家出来吸烟的那场戏，蒂姆·罗宾斯在点烟时不小心烧了手，按照剧本，这个镜头应该重新再来一遍，但伊斯特伍德却很欣赏这个意外。尽管后来又拍了若干条，但他最终还是采用了这个有意外的镜头。
唯一让伊斯特伍德捏了把汗的就是吉米第一次看到女儿躺在洞穴里的尸体的那场戏。“从拍摄前的那天晚上我就一直在想，一个人可以把愤怒和痛苦表现到何种极致，”他说，“直到拍完这场戏，我才长出了一口气，‘这正是我脑子里想要的东西。西恩是个了不起的演员，他帮我找到了答案。’我庆幸自己从不需要跟玛丽莲·梦露那样的演员合作，我听说她能让所有人在片场等上三个小时，换了我是导演，我会疯掉的。”
《神秘之河》投资3000万美元，这种规模的电影向来令发行方感到很棘手。如果在宣传上追加预算，很有可能收不回成本，但不做宣传就几乎是死路一条，所以，去电影节参赛就成为最经济也最有可能创造奇迹的一个折中方案。5月，伊斯特伍德带着《神秘之河》第四次登临戛纳。该片在媒体试映场后好评如潮，不少媒体称其是金棕榈奖最强有力的竞争对手，伊斯特伍德因此也变得雄心勃勃，他在接受记者采访时说：“戛纳好像我的家一样，家人一定知道我这个月底就要过73岁生日，不过他们现在不敢问我要什么，他们害怕我让他们把金棕榈送给我做礼物。”
包括《神秘之河》之内，共有三部美国片人选了本届电影节的竞赛单元，其他两部分别是文森特·加洛的《棕兔》和格斯·范桑特的《大象》。最终，这三部电影收获了各自不同的命运，探讨美国校园暴力的《大象》荣膺金棕榈大奖，掺杂着大量口交画面的《棕兔》被贬为“戛纳的丑闻”，而《神秘之河》仅为伊斯特伍德获得了法国电影导演协会设立的金马车奖，该协会的负责人表示：“不管克林特的电影能否获奖，我们都希望以法国导演的集体名义表达对他的崇敬之情。”
此番，伊斯特伍德并没有带西恩·潘一道去戛纳，因为担心后者会把媒体见面会变成一场政治个人秀。从2002年起，随着布什总统宣布出兵伊拉克，西恩·潘便更多地出现在政治新闻中，成了坚定的反战派。2002年10月，就在《神秘之河》拍摄期间，他买下《华盛顿邮报》的整版广告发表反战公开信。2003年6月，西恩·潘又自掏腰包，买下《纽约时报》整版做广告，炮轰布什总统是战争狂人，并为自己在伊拉克战争爆发前私下前往巴格达的行为辩护。
西恩·潘的言行令伊斯特伍德和华纳兄弟公司相当矛盾，一方面他们觉得这会间接地扩大《神秘之河》的影响力，有助于在这个特别时期提升影片的知名度，但他们又担心他的过激行为会触犯一向对政治持观望态度的奥斯卡评委。
《神秘之河》在2004年的评奖季中表现出色，已经拿到了一堆影评协会奖。影评界尤其对西恩·潘的表现大加赞赏，《纽约时报》的文章说：“西恩·潘几乎不是得到几句夸奖那么简单，他扮演的吉米不仅是年度最佳表演之一，而且堪称近半个世纪最激动人心的表演作品。”
不出所料，《神秘之河》获得了最佳影片、最佳导演、最佳改编剧本、最佳男主角（西恩·潘）、最佳男配角（蒂姆·罗宾斯）和最佳女配角（玛西娅·盖伊·哈登）等6项奥斯卡提名。直到2月29日颁奖典礼举行的前一刻，西恩·潘才决定出席。当晚，他与罗宾斯拿到了各自的奖项。当他从妮科尔·基德曼手中接过金像时，他说：“谢谢你们。如果说有一件事情是演员必须知道的话，那就是在表演上根本没有最佳可言，最佳的是那里（指伊拉克）没有大规模杀伤性武器。”
只顾了对布什政府的嘲弄，西恩·潘甚至忘记了在致辞中感谢伊斯特伍德。这天晚上，伊斯特伍德过得不太舒心，不仅仅是因为他在最佳导演的角逐中输给了《指环王：王者归来》的新西兰导演彼得·杰克逊。当有记者问他，为什么他先后让三位演员获得了奥斯卡表演奖而他自己却从未在奥斯卡的舞台上证明过自己的演技时，他没好气地回答说：“所以，我才没出现在这部电影里。”
这也许并非伊斯特伍德的真心话，但它却发出了一个信号：他将完全退居幕后，潜心去做导演，他长达50年的演员生涯将就此画上一个句号。
《神秘之河》在起初不被看好的情况下却最终为华纳兄弟公司赚回了9000万美元的票房。直到这时，伊斯特伍德也没想过从此可以随心所欲地拍他想拍的电影。很多人都把《百万美元宝贝》视为伊斯特伍德拍过的最好的作品，但是，这个“宝贝”也恰恰是他职业生涯中最难产的一部作品，差一点儿就因投资不到位而胎死腹中。
《百万美元宝贝》的“霉运”从其原著作者那里就已经开始了。杰拉·博伊德是个海明威式的硬汉，不过却没有海明威那般幸运。他干了大半辈子的拳击经理人，先后被三任妻子抛弃。晚年，他在洛杉矶的一家拳击训练馆打工维生。从30岁开始，博伊德就以“弗朗西斯·沙维尔·托尔”的笔名创作拳击题材的小说，但均被出版商拒之门外。好在他没有放弃，2000年，他的短篇小说集《绳拦燃烧》终获出版，那时他已经年近七十。
接着，一个死去的人给他带来了点运气。小说集出版后不久，安吉丽卡·休斯顿打来电话，她希望把博伊德的小说改编成一套HBO的迷你电视剧集或一部独立制片的电影，但前提是必须有人出钱买下版权。电话中，博伊德提起他已故的朋友阿尔·莱特蒂瑞。莱特蒂瑞曾在1972年的《教父》中饰演“土耳其人”维吉尔·索洛佐，而把他推荐给导演弗朗西斯·科波拉的是好莱坞老牌制片人阿尔·鲁迪。于是，安吉丽卡给鲁迪打电话，建议他跟博伊德谈谈。
“见面时我对他说，‘我们去哈瓦那夜总会喝一杯吧，”’鲁迪回忆说，“他说，‘不行，我正在接受强制性戒酒。’我说，‘那好，你喝可乐我喝酒。’不用说，那天我们一直喝到凌晨5点。”
鲁迪买下了版权，不幸的是，一个月后，博伊德就因心脏病发作而去世。更不幸的是，当鲁迪回过头来想找安吉丽卡·休斯顿时，发现她已经去拍罗茜·奥唐纳主演的《跟着妹妹搭巴士》了。
就在这时，保罗·哈吉斯出现了。这位加拿大人主动找到鲁迪，表示愿意替他将博伊德的小说改编成电影剧本，但前提是必须由他亲自执导。哈吉斯当时的名气尚局限于电视圈，20多年来他自编自导了包括《得州巡警沃克》等在内的多部热播电视剧集，但他更大的梦想还是进军大银幕。哈吉斯根据博伊德小说集里的三个短篇《猴里猴气》、《百万美元宝贝》和《冰水》写出了《百万美元宝贝》的剧本，剧本简单到只有三个主要人物：第一位是法兰基·邓恩，年迈的拳击教练，他几乎将自己的一生都献给了拳击事业，对事业的过分执著令他与女儿的关系形同路人，同时这也成为老人心中挥之不．去的阴影；第二位是法兰基唯一的朋友斯凯普，他曾是一名拳击经理人，如今在帮法兰基打理破旧的拳击馆，只有他知道法兰基坚硬冷酷的外表下那颗火热的心一直都期待着宽恕和救赎；第三位是玛吉·菲茨杰拉德，一个意志坚定的女人，她了解自己的目标并知道如何去实现它，向世人证明自己实力的强烈愿望促使她走进了法兰基的拳击馆。