在与坎纳诺尔的土王结盟后，10月30日，达·伽马来到了卡利卡特。当时的印度分裂小国相互敌视，为了自保他们都很重视武装力量，但那只是陆军，海军力量则薄弱得可怜。沙末林被葡萄牙人的武力吓坏了，主动求和，表示将把杀害葡萄牙人的凶手交出并赔偿损失。这一次葡萄牙人的欲望增长了，他们直接要求沙末林驱逐城里所有的穆斯林，由他们独占当地的香料贸易。葡萄牙人规定了时限，为了打击卡利卡特的自信心，葡萄牙人把向他们兜售海鱼的38名渔民吊死在桅杆上，然后炮轰了卡利卡特。令人发指的是，在夜里，达·伽马命令砍下吊死的渔民的头、手和脚，把躯干扔进大海，然后把砍下的肢体堆在一条小船上，漂向城里，在小船上还放上一封信，说如果城里有人反抗，那么全城的人都要落到这样的下场。
做完这些后，达·伽马再次炮轰全城，他用了7艘船封锁卡利卡特，然后率其余的船到达柯钦，在这里，他们与当地的统治者签订了对葡萄牙极为有利的贸易协议，其中规定，葡萄牙人有权在此设立据点，并独占柯钦的对外贸易。沙末林不甘心忍受葡萄牙人的欺凌奋起反抗，但由于武器和作战样式的落后，他的两次努力都失败了。1503年2月，达·伽马满载着香料回国，8个月后，他回到了里斯本。曼努埃尔国王鉴于达·伽马的巨大贡献，封他为“伯爵”，此后多年他平静地生活着，直到1524年4月他被任命为印度总督，但时间不长，这一年的12月，他死于印度柯钦。
达·伽马走后，他留下的5艘船就担负起掠夺阿拉伯船只、破坏埃及与印度之间贸易的任务。这是葡萄牙也是欧洲人在亚洲设立的第一支永久性舰队。为了报复，沙末林组织了反对葡萄牙和柯钦联盟的5万大军讨伐与葡萄牙人结盟的柯钦，留下来的葡萄牙人与柯钦军队逃到一个小岛上苦苦支撑，直到1504年另一支葡萄牙舰队到来后才解围。此举加深了柯钦与卡利卡特的仇恨，也促使柯钦与葡萄牙走得更近。
同年，葡萄牙与柯钦正式结成联盟，并且把在此修建的一个永久性的据点称为曼努埃尔，是当时葡萄牙国王的名字，以示此据点的重要。1502年~1505年，曼努埃尔多次派舰队在海洋上拦截阿拉伯人的商船以保证自己对香料贸易的垄断。在达·伽马以前，每年从传统商路上亚洲流到欧洲去的各种香料，共达350万磅，而在这几年里，平均每年不足100万磅。有一个估计说，在这几年里，曼努埃尔平均每年从香料贸易上所取得的净收入为百万克罗塞多。尽管卡布拉尔和达·伽马全力“摧毁”和“扭转”，毕竟还是未能垄断全部的香料贸易。
经验表明，仅靠在一两个据点，哪怕年年派出远征队去装运香料，也办不到这一点。因此有必要在印度常设一支军队，为此，曼努埃尔专门设立了印度总督一职。
阿尔梅达虽然在印度洋开创了局面，但他的政策将葡萄牙人的活动仅仅局限于印度洋沿岸，显得有些保守，而且葡萄牙人在印度的据点的安全很大程度上依赖于与当地人的合作，否则只留下小部队看守据点，大部队回国，很容易被敌人乘虚而入。
第二任印度总督阿尔布克尔克改变了阿尔梅达的保守政策，他设计了把穆斯林从香料运输中完全排挤出去，控制3500英里印度洋洋面的宏伟计划。果阿是印度西南海岸仅次于卡利卡特的一大商业中心，阿尔布克尔克到任的第一个行动就是攻占果阿。由于果阿的穆斯林统治者对印度教徒的残暴统治，阿尔布克尔克的行动得到了果阿非穆斯林的积极配合，加上果阿当时军力薄弱，因此葡萄牙人很快于1510年3月夺取了果阿。两个月后，由于穆斯林大批军队的到来，阿尔布克尔克弃城而去。但在10月初他集结大军再次攻占了果阿，并下令屠城，杀死所有的摩尔人，总共有6000多男子、妇女和儿童惨死。
年底，阿尔布克尔克将总督府迁到这里，从此，果阿就成了葡萄牙在东方进行殖民活动的中心，直到1961年才由印度政府收回。阿尔布克尔克的行动震慑了周围的小邦，他们纷纷表示对葡萄牙的臣服。
1512年，阿尔布克尔克与新沙末林签订协议，在卡利卡特修建了一个要塞。他后来又设立了一系列的要塞，确立了对这一带主要港口的控制。从此，通往印度各地海岸的主要航道都处在葡萄牙人的控制之下。
葡萄牙殖民帝国彻底称霸于印度洋之上，经过几代航海家的努力奋斗，终于打通了通往东方的航道，这在葡萄牙今后的发展中成为了不可磨灭的闪光点，因航海事业获取的财富同时也成为了葡萄牙继续得以持续称霸的重要根基。
掠夺魔爪的继续延伸
葡萄牙在开通印度的航线，占领了印度洋之后，将侵略殖民的魔爪伸向了距离印度不远的中国。其实，攫取中国无穷的财富始终是葡萄牙人心中的一个梦想。葡萄牙已到达了离中国不远的香料群岛，那么自然而然的，中国就成了下一个重要目标，这也是葡萄牙实现帝国梦的一部分。
1517年，皮雷士接受派遣随费尔南·安特拉德率领满载香料的船队到达珠江口，并向广州当局表明自己的使节身份。因葡萄牙并不是明朝的朝贡国，以当时的制度，接待外国使节必须经过朝廷的批准，但京穗间路途遥远，传递消息用时漫长。等得不耐烦的葡萄牙人，强闯珠江口，居然让他们没有任何阻拦地溯江而上直达广州，显然这是广州备倭都指挥使失职所致。
在皮雷士努力争取武宗召见的时候，费尔南于1520年回到葡萄牙，他被当作“发现中国的英雄”受到热烈欢迎。费尔南走后，他的弟弟西蒙接替了他的职务。西蒙是个无法无天的家伙，他像对待东非土著人那样对待中国人，在南头岛上建立殖民据点，私设法庭，排除中国管辖；支持海盗，贩卖人口，奸淫妇女；拒纳关税，侮辱中国官吏，抢劫、勒索其他国家的商人等，甚至当地还有流传甚广的掠食小孩的传说。连1521年接替他职位的卡尔沃也说他犯下了“无穷的罪行”。
武宗一回京就病倒驾崩了，嘉靖皇帝即位。嘉靖皇帝在葡萄牙给国王的信中没有发现愿意成为中国藩属国的话，而以前费尔南的信中有类似的话，因此对葡萄牙人没有了好感。葡萄牙人在中国的劣行又被大臣趁机报告给皇帝，马六甲国王也再次派人来要求中国帮他复国。
自然地，嘉靖皇帝不可能与这些作恶多端的葡萄牙人打什么交道了，他马上下令把使团中的中国翻译和江彬处死，把皮雷士逐出北京，令其从广东出境。当皮雷士到达广东时，正好遇到了中葡之间暴发了屯门冲突，皮雷士被囚禁在广州，后来病死狱中。
武宗死后，根据国丧定制，广东当局要求葡萄牙人退出国境。在中国做香料贸易，获利巨大的葡萄牙人是不甘心退出的，他们用武力回应中国的决定，向广东的海巡队发动攻击。葡萄牙人的行径使得中国决定采取武力行动剿灭。
1521年8月，广东海道副使汪鋐率队将葡萄牙人包围在屯门港内，经过40天的激战，终于迫使葡萄牙人趁雨夜分乘三艘小船逃跑。
1522年，双方又在广东香山县的西草湾发生海战，此战结果是，中国俘获对方“船舰二艘，斩敌三十五人，活捉四十二人”。中方百户王应恩战死。西草湾战斗后，明朝为了根绝外患，禁止一切船舶入境。
葡萄牙人在不可能进行合法贸易的情况下，与中国、日本私商相勾结在浙江沿海进行走私贸易，大获其利。
1542年后，因葡萄牙开辟了对日直接贸易，把日本纳入到它的贸易范围，这里发展成为葡萄牙人从事日本、闽浙和马六甲三角贸易的基地。因中日对双方的货物都有旺盛需求，从事中日间三角贸易由于明朝的海禁政策，使中日之间十年一贡的朝贡贸易远远不能满足需要，在此情况下，葡萄牙人趁虚而入，做起了中日之间本来不需要的中间商，赚取了大量的利益的葡萄牙人获利甚厚，“凡是运到那里（指日本）的货物都可获得三、四倍的钱”。这又是因海禁而将利益拱手让人的例子。随着时间的推移，双屿的葡萄牙居留地逐渐扩大，“可以与印度的主要城市相比”，葡萄牙人达到了1200人，这里有法官、公证官、议员、收税官，还有市场物价监察官、书记官、巡夜官等等人员，有教堂、医院等设施，“除绞架和市标外一无所缺”，此外“营房、战舰无所不具”，实际上把双屿当做了一个殖民地。
葡萄牙人与当地官员的相安无事并没有持续很长时间，一是都察院右都御史朱纨到任浙江巡抚后，厉行海禁，葡萄牙人在贸易不得的情况下，转而从事掠夺骚扰活动，引起矛盾激化；二是葡萄牙人与倭寇合流，从事海盗行为；三是当时闽浙沿海私商一方面利用葡萄牙人从事走私贸易，大发横财，另一方面又对葡萄牙人玩弄两面手法，要挟骗勒，欺诈外人，甚至诬陷他们，引得双方矛盾愈演愈烈，当地政府又处置失当。以上情况使得局势失控，最终双方刀兵相见。
1548年，明军荡平双屿，使这个国际贸易走私港成为废墟，此后又经过大小数十战，将葡萄牙人赶出浙江海域。后来葡萄牙人到福建，被赶出，到广东，又被驱逐，最后才伺机在澳门定居下来。
澳门自1553年以来，一直被当做租借地供葡萄牙人居住，明政府采取“建城设官而县治之”的方针，规定澳门由香山县管辖，因澳门又是港口城市，具体负责人是广州海道副使。明政府设立了行政、司法、海关、军事等机构对澳门实施全方位的管理。此后葡萄牙多次向清政府提出订约要求，想把这种状况用法律的形式固定下来，以防其他列强染指，但均被拒绝。
在19世纪80年代中国的边疆危机中，英国人深恐葡萄牙人将澳门转让给法国人，致使出现与香港相抗衡的法国殖民地，因此开始对中葡订约一事进行干预。1887年12月1日，在英国的干预下，清政府与葡萄牙签订了《中葡友好通商条约》，葡萄牙人获得了在澳门的种种特权，澳门沦为了葡萄牙的殖民地。
1500年巴西被发现后，葡萄牙人并不认为这是个有价值的地方，他们的精力和资源主要放在亚洲，但这并不意味着放弃巴西。1501年，葡萄牙组织了一个考察队，探索了3600公里的巴西海岸。此后，葡萄牙主要从两个方面利用巴西：一是把它当做远征亚洲的中间依靠站；二是采伐巴西木。巴西木的材质坚硬，可以制作家具和造船，而且树心殷红，可以作染料，巴西的地名即源于此。1503年，一个叫费尔南·德·罗洛尼亚的商人承包了巴西木的开采和贸易专属权，条件是每年必须考察1300里格的巴西海岸，并在他认为合适的地方设立商行。
葡萄牙和巴西之间的贸易就从此开始了。1530年，一些法国人到巴西经商，为了保证独占地位，葡萄牙扩大了在巴西的殖民规模。
在当时的欧洲，糖还是昂贵的奢侈品，只有富人才买得起，而巴西的气候条件特别适宜甘蔗的生长，种植甘蔗榨取蔗糖成了在巴西最有利可图的生意。
1530年安装第一台轧糖机开始到1600年，巴西就支配了欧洲的蔗糖生产，每年产糖8000吨到9000吨，巴西大地出现了很多的甘蔗种植园，为了满足种植园大量的人手需求，葡萄牙人开始大规模地使用奴隶。奴隶的来源是当地的印第安人，葡萄牙人用引诱的方法，主要是组织搜索队捕捉的方法大量地把印第安人变为奴隶。后来由于瘟疫流行，印第安奴隶大量死亡，黑人奴隶才逐渐多了起来。
1505年或1506年，曼努埃尔宣布葡萄牙王室垄断香料贸易。也就是说，任何葡萄牙人想要购买、运输或销售香料，都必须从国王那儿购取特许证，国王也因此分享利润。到16世纪中叶，葡萄牙海外帝国发展到鼎盛时期。葡萄牙在非洲东海岸和印度东、西部海岸拥有大批贸易据点，控制了印度洋岛屿锡兰（今斯里兰卡）、霍尔木兹、马六甲、香料群岛和澳门，并在日本拥有一个据点，在巴西也建立了一个立足点。在帝国之外，葡萄牙探险者的传教士曾涉足于遥远而神秘的越南和西藏。
葡萄牙人16世纪控制了跨越半个地球的商业航线，竭力排斥欧、亚各国商人，截断阿拉伯人同印度和印度尼西亚的商业往来，打破阿拉伯人和意大利商人对印度洋的传统垄断。与此相反葡萄牙人的香料进口从1501年价值23.4万英镑到1503年—1506年平均每年为230万英镑。葡萄牙人垄断了东方的贸易，从15世纪末到16世纪上期，运走亚洲香料总产量的1/10。在美洲的巴西，最先在美洲建立奴隶种植园，种植甘蔗，垄断大西洋上的食糖贸易。把香料、食糖在欧洲高价出售。此外还垄断非洲的黑奴贸易。
人口不到200万的小小葡萄牙，垄断了世界上的香料、食糖、黑奴贸易成为世界性的商业帝国，变得富庶强大，欧洲的权力中心也从意大利的城邦国家转移到了伊比利亚国家。葡萄牙的国力逐渐到了巅峰的时刻，同时也是航海殖民事业的巅峰时刻。正所谓，“三十年河东，三十年河西”，任何事物一旦到达了鼎盛期，就必定会走下坡路，然而葡萄牙的王室却没有认识到这一点。