一周后探险队就望见了加那利群岛以及佛得角群岛。但接下来的航程却发生了变化。以前，沿非洲大陆南航的葡萄牙船只，从来都是靠近或者贴着海岸行驶的，达·伽马起初也是这么做的。当船队航行到刚果河以南海区时，达·伽马发现有一股向北的海流使行船速度大大减慢。为了不影响整个航程，他果断地放弃贴靠海岸航行的传统航线，而是下令船队使入南大西洋深处，顺着西南季风海流航行。这样的做法尽管有些风险，但却找到了一条从欧洲到达非洲大陆南端的最便捷航线。
8月，各船相继到达佛得角的圣地亚哥岛，迪亚士与达·伽马分手，沿非洲海岸前往米纳。达·伽马船队在当地停留一个星期，进行了小规模的修补并补充了淡水。尔后，按照迪亚士的建议，船队离开海岸，深入南大西洋航行。从8月3日至11月8日，船队在茫茫海洋中航行了整整3个月，最后，西风将船队吹送到了好望角附近。在选择好了合适的登陆地点之后，达·伽马决定在一个海湾抛锚，并将之命名为圣·埃列娜湾。
在圣·埃列娜湾，达·伽马船队与当地的黑人建立了和平的接触，并送给他们许多礼物。不久，船队拔锚起航，继续向东航行，来到了非洲东海岸的圣布拉斯湾。达·伽马下令烧掉了运输补给品的小船，将船上的水手和货物分配到其他船上。达·伽马一行与当地的黑人友好相处，用软帽和金属链交换了当地人的象牙手镯，并在此立下了第1根石柱。12月25日，他们在航行中望见了一片陆地，并将其命名为纳塔尔。1498年1月11日，船队在今莫桑比克境内一条河口处抛锚。因当地人的友善，达·伽马将所到之地称为“好人地”，把一条水色呈青铜色的河流命名为“青铜河”（今名伊尼亚里梅河）。达·伽马一行与当地人进行了友好的接触，两名水手还在当地人的草房里睡了觉，这是自出航以来第一次在陆地上睡觉。
5天之后，刮起了顺风，船队长下令起航。为了避开流向陆地的海流，船队离开海岸，继续向北航行，远远经过了著名的索法拉港口。
1月22日，船队的水手们望见了一片长满树木的平原和一条河口很宽的河流。达·伽马的人与当地人民进行了友好的接触，了解到摩尔人乘大船在印度与索法拉之间南来北往的重要消息，阿拉伯语言成为贸易活动中的沟通工具。这些消息使达·伽马相信，此次航行的目的地印度已经不远了。于是，就把这条河命名为“吉兆河”。他们在此河口停留了32天，完成常规性的任务：修理船只、补充给养、治疗伤员。出发前，达·伽马留下了经过此地的标志：圣拉法埃尔碑。
3月2日，船队来到了南纬15度的莫桑比克港。在此，达·伽马了解到了当地的居民构成、与印度的贸易关系和贸易货物等重要信息。
这使他更加确信，离印度不会太远了。同时，他也认识到，必须找一个领航员。为此，达·伽马给莫桑比克岛的苏丹送去礼物，结果得到了一名领航员。临行前，达·伽马船队遭到了当地人的袭击，因为他们知道了新来者是他们在贸易上的竞争对手。有效的反击之后，船队得以脱离危险，继续航行。4月7日，船队来到了位于南纬4度的蒙巴萨。鉴于当地事先得到了消息，并做好了进攻的准备，为了避免冲突，达·伽马决定离开该港口。4月13日，船队从蒙巴萨北上，太阳落山时，抵达了马林迪。达·伽马派人与当地的国王交换了礼品，并与该国王相约在船上进行了交谈，达成谅解，对方答应派一位经验丰富的领航员，带领船队前往印度。马林迪是达·伽马船队在非洲的最后一站。
4月24日离开马林迪以后，航行进入最后阶段，也是最关键的阶段。让达·伽马一行感到快慰的是，派给他们的这位阿拉伯领航员态度和蔼，知识丰富。他用地图和定向仪器带领葡萄牙人沿着一条安全的航道行进。
达·伽马率领船队在南大西洋中绕了半个大圈，迤逦南行。1498年3月，船队到达莫桑比克后，继续北航至斯瓦希里海岸美丽的马林迪。达·伽马惊喜地看到港内停泊着四艘来自印度的大帆船，意味着从这里可以直航印度了。实际上，当他绕过好望角，越过莫桑比克海峡时，葡萄牙人就已经踏上了古代东西方之间的“海上丝绸之路”了。
就在前不久，著名航海家郑和曾率领庞大的明朝船队，不止一次到达这里，创造了世界航海史上的壮举。
4月24日离开马林迪以后，航行进入最后阶段，也是最关键的阶段。让达·伽马一行感到快慰的是，派给他们的这位阿拉伯领航员态度和蔼，知识丰富。他用地图和定向仪器带领葡萄牙人沿着一条安全的航道行进。1498年5月28日，船队顺利抵达印度西海岸的卡利卡特，在此竖起了第3根石柱。卡利卡特国王在王宫接见了达·伽马。
达·伽马向国王讲述了他为了找到通往印度的航线而进行的多次航行，介绍了葡王的强大，表达了建立贸易关系的愿望，还说自己是国王的使节。双方接触的开端似乎是良好的。
然而，达·伽马所献的礼品过于普通，不仅招致了嘲笑和蔑视，而且引起了对方的怀疑。摩尔人出于对竞争对手的敌视也从中挑拨。
于是，葡萄牙人开始受到严格的监视和控制，甚至不许他们返回葡国。
达·伽马很快找到了对策。当几位印度贵族上船贸易时，达·伽马下令将他们扣留，并作出要拔锚起航的姿态。国王马上用葡萄牙人交换了人质，允许船队起航，并致信葡王说：只要能得到金、银、珊瑚和红布，愿意建立贸易关系。于是，船队于8月29日开始返航。
返航的归途同样是漫长的。摆脱了卡利卡特船队的追击后，船队来到了坎那诺尔，受到了友好接待，并进行了贸易。然后，船队用了整整3个月时间才穿越了那个被戏称为“大海湾”的地区（即阿拉伯海）。
1499年1月初，船队经过时炮轰了摩加迪沙。1月9日，船队回到了马林迪，再次受到友好接待，并立了第4根石柱。由于坏血病的侵袭，许多人病到或死去，每艘船上只剩下七八个能干活的水手。经过蒙巴萨的时候，因缺少人手，不得不烧掉“圣拉法埃尔号”，2艘船继续航行。在莫桑比克岛立下了最后一根石柱。3月20日，船队绕过了好望角。进入大西洋后，船队趁着有利的热带风驶向佛得角。因达·伽马的哥哥保罗·达·伽马病重，达·伽马另租了一条轻便快捷的卡拉维拉桨帆船，想把他尽快运回里斯本。到亚速尔群岛后，保罗去世，葬在了亚速尔群岛的特塞拉岛上。结果，达·伽马成了船队中最后一个到达特茹河的人，时间大约在1499年8月或9月。
达·伽马船队满载香料、丝绸、象牙等货物返回葡国；据估计，此次航行的纯利润达到航行费用的60倍。这次航行的成功，不仅标志着欧亚直达航线的开辟，也使葡萄牙人开始涉足香料之路。达·伽马带回的大部分印度货物样品，成为大规模扩张运动的推动力。
东方航路的开辟，在航海、航运史上具有重要意义。达·伽马的航行历时2年2个月，往返航程30000多公里，是全世界有史以来有案可查的最远的航行。由此形成的“海角航线”，成为连接欧亚非三大洲、大西洋、印度洋、西太平洋最重要的航线，极大地方便了三大洲之间的人员往来、物质交换和文化交流。“海角航线”与地理大发现进程中开辟的其他国际航线一道，把五大洲连接起来，构成一个整体，从而对改变人类历史以及世界交往起了巨大的作用。
1502年2月，达·伽马再度率领船队开始了第二次印度探险，目的是建立葡萄牙在印度洋上的海上霸权地位。船队途经基尔瓦时达·伽马背倍弃义把该国埃米尔扣押到自己的船上，威胁埃米尔臣服葡萄牙向葡萄牙国王进贡。船队在坎纳诺尔附近海面上，达·伽马捕俘了一艘阿拉伯商船，将船上几百名乘客，包括妇女儿童全部烧死。据一名葡萄牙目击者叙述：“在持续了长时间的战斗之后，司令以残暴和最无人性的手段烧毁了那只船，烧死了船上所有的人。”为了减弱和打击阿拉伯商人在印度半岛上的利益，达·伽马下令卡利卡特城统治者驱逐该地阿拉伯人，尔后又在附近海域的一次战斗中，击溃了阿拉伯船队。
1503年2月，达·伽马满载着从印度西南海岸掠夺来的大量价值昂贵的香料，乘着印度洋的东北季风，率领13艘船只向葡萄牙返回，同年10月回到了里斯本。据说，达·伽马此次航行掠夺而来的东方珍品：香料、丝绸、宝石等，其所得纯利竞超过第二次航行总费用的60倍以上。当达·伽马完成了第二次远航印度的使命后，得到了葡萄牙国王的额外赏赐，1519年受封为伯爵。
1524年，达·伽马被任命为印度副王。此时，他在印度已有“武力至上的问题调停者”的可怕称呼。同年4月以葡属印度总督身份第三次赴印度，9月到达果阿，他派遣了更多军舰到东非和西印度，企图替换当地的无能统治者，并取得他的葡萄牙领地。却不料不久之后染上了疾病。12月死于印度的柯钦，他被火化后埋在印度Kochi的圣法兰西斯教堂，1539年才被运回葡萄牙，重葬在维第格拉。达·伽马的一生既是航海家的一生，也是早期殖民者掠夺的一生。他开创的新航线，开辟了欧洲进行殖民掠夺扩张的新时代。
达·伽玛首航印度的成功，开辟了从欧洲经大西洋绕过非洲到达印度的新航线，是葡萄牙航海家近百年来海上探险活动的最终成果，构成地理大发现进程中的重大事件，具有划时代的历史意义。这条新航路打破了土耳其人对地中海商路的垄断；同时，它使东西方之间的关系发生了根本性逆转，原来平等交往的情形不见了，代之以西方殖民者对东方各民族的侵略、掠夺与屠杀。葡萄牙人凭借着海上优势，获得东西方贸易垄断权，并称霸印度洋长达两百年之久。
必须要说明的是，新航道的打通同时也是欧洲殖民者对东方国家进行殖民掠夺的开端。在以后几个世纪中，由于西方列强接踵而来，印度洋沿岸各国以及西太平洋各国相继沦为殖民地和半殖民地。达·伽马的印度新航路的开辟，最终给东方各国人民带来了深重的民族灾难的事实也是不容忽略的。
“幸运儿”曼努埃尔一世
曼努埃尔一世是葡萄牙历届国王里少有的“幸运儿”，他的国王宝座当得非常轻松，是当时被若昂二世压迫的贵族们为反击若昂二世才极力推荐这个“幸运儿”坐上王位。他不仅意外当上了国王，同时还享受了老国王若昂二世所创造的一切福利，他一登基就迎来了葡萄牙东方贸易帝国的全面兴盛，完美地诠释了什么叫坐享其成。
在巴尔托洛梅乌·迪亚士绕过好望角之后，远航印度就提上了日程。若昂二世健在的时候已经作好了一些准备。曼努埃尔上台后便立即召开御前会议商讨这一问题。大多数贵族并不赞成这一计划。但是在垄断香料贸易的巨大诱惑之下，国王还是坚持要去印度。这次航程便在会议上确定了下来。瓦斯科·达·伽马被挑选为舰队指挥官。达·伽马的父亲担任过阿丰索五世的财政监察官。挑选一名贵族出身的人担任远航舰队的指挥官，这还是从恩里克王子主导航海事业以来的第一次。
1497年7月8日，由两艘大型商船、一艘快帆船以及一艘补给船所组成的船队从里斯本出发，在达·伽马的率领下开始了远航印度的征程。当他们到达佛得角南部之后，转舵向巴西方向航行，但是未及美洲大陆之时他们又转舵指向好望角。这样航行能最大限度的利用风向和洋流，从而节省了人力。但是他们没有真正到达巴西海岸。这是几年后的事情了。绕过好望角之后，他们沿路停靠了莫桑比克等地，找到了几名熟悉航线的向导；在这些向导的带领下，葡萄牙人于1498年5月20日到达了卡利卡特。
兴奋的达·伽马带着用葡语和阿拉伯语写成的国王的信件前去觐见了当地的王公，希望能尽快签订贸易协议。但是，阿拉伯人早就控制了印度洋的主要商道。为了不失掉自己的垄断地位，他们从中阻挠，使得葡萄牙人没能达到目的。无奈中达·伽马只好采购了一批当地的特产后于8月29日踏上了回程。第二年夏天，船队回到了特茹河口。
这次航行中，损失了一艘船和整个舰队将近一半的船员。但是隆重的欢迎仪式表明：这些牺牲值得！因为我们到达了印度！看到满船的金子、钻石、香料、宝石、丝绸、瓷器，整个王国都沸腾了。为了表彰达·伽马的功绩，国王特意授予他“印度洋舰队总司令”的头衔，并下令各大城市举办圣像游行活动以纪念这次成功的远航。这次航行的航海日志至今仍然保存完好，使我们得以了解整个过程。
1500年5月8日，一支新的远洋船队在佩德罗·阿尔瓦雷斯·卡布拉尔的率领下出发了。这是第一支真正意义上的大型远洋舰队，由十三艘大型商船和一千五百名人员组成；这支舰队不仅能够把大批商品运回里斯本，而且在必要的时候还可以投入战斗。舰队基本上是按照达·伽马的路线行驶的。不过这次南大西洋的风似乎是大了一点，他们驶过佛得角转舵向西航行不久之后竟然看见了陆地！第一次看到陆地是在4月22日，两天后他们找到了一处避风港，便停靠了下来。
他们看到的是奇异的动物和植物，以及未开化的原住民——这就是今天的巴西。由于4月22日恰好是圣十字日，佩德罗便把这片土地命名为“真十字之地”。后来由于该地盛产巴西木的原因才改称巴西的。
但是这项“发现”究竟是偶然，还是葡萄牙人有意为之呢？大家不妨回想一下上面提到的那个分割世界的托尔德希拉斯条约。当时在谈判的时候葡萄牙代表坚持要把这条线划在佛得角以西370海里处，而教皇方面则主张划在100海里处就够了。最后几方还是顺从了葡萄牙方面的意思。为什么偏偏要坚持370海里呢？如果葡萄牙人的目的仅仅是印度和中国的话，一百海里处就足够了——显然，当时的国王以及一些上层决策者已经得到了可靠消息，佛得角以西有大陆存在；但是为了掩人耳目，防止这块宝地被西班牙抢走，于是秘而不宣，直到1500年时机差不多了，才由佩德罗率领船队再去印度的路上顺道儿确认一下罢了。事实证明巴西确实为葡萄牙带来了数不清的好处。日后印度航路被英国人和荷兰人抢走之后，巴西就成为了王国的摇钱树和聚宝盆。
通往印度洋的航路打通之后，葡萄牙迎来了一股新的远洋高峰。