鄂州解围，为贾似道捞取了不少的政治资本，提高了他在朝中的威望。宋理宗更是视其为股肱大臣，再造恩人。然而贾似道也通过这次经历，觉察到不少人对他心存不满。因此。他一登上相位，首先就开始着手清除异己。第一个目标，就是左丞相吴潜。
当初贾似道还在汉阳军中时，南宋诸路兵马都聚集于鄂，长江下游布防空虚。蒙古兵一支人马乘机经永（今湖南零陵县）、全（今广西全县）进入潭州，直接威胁江西。吴潜为了防止蒙军沿江而下，便建议贾似道移驻黄州。黄州虽然地处下游，实为用兵要冲，当然也就很危险。贾似道接到朝廷命令后，顿足大骂：“吴潜这老匹夫，存心想置我于死地！”但又不敢违抗，只得吩咐孙虎臣领700精骑护送。谁想刚行至苹草坪，前面的哨兵就报告说发现一队北兵。贾似道连呼：“我命休矣！”吓得魂飞胆丧。孙虎臣将他藏匿于林草间，率军迎敌。等北兵走近，才看清原来是江西降将储再兴率领的老弱部队解押着劫掠的金帛子女，正运回北方，储再兴骑一头牛在前面带路。于是孙虎臣毫不费力地活捉了储再兴，使贾似道安全抵达黄州。但贾似道这场虚惊却非同小可，从此恨透了吴潜，随时想找机会弹劾他。贾似道耳闻吴潜曾反对理宗立忠王赵祺为太子，使得理宗大为恼火，觉得这是一件可以利用的事，遂想出一条毒计来，他私下使人造成飞谣，教宫中小内侍于天子面前歌之：
大蜈公，小蜈公，尽是人间毒虫。
夤缘攀附百虫丛，若使飞天便食龙。见冯梦龙《古今小说》卷22，《木棉庵郑虎臣报冤》。
理宗听见，心下狐疑，便向贾似道询问是何意。贾似道故作严肃，奏道：“谣言皆荧惑星化为小儿，教人间童子歌之，专卜吉凶。此乃天意，不可不察。‘蜈’与‘吴’同音，以臣愚见，‘大蜈公’、‘小蜈公’是指吴潜兄弟，他二人如今同在一朝，地位俱显，难保没有专权祸国之心。”一席话引起了理宗的警惕，从此疏远了吴潜。贾似道见状，遂提出立忠王为储君之策，迎合理宗，一边又暗中指使沈炎上书，指责吴潜目中无君，独断专行，遇事先斩后奏，致使全、衡、永、桂等州县都被蒙军攻占。理宗见书后气恼难当，马上将吴潜贬官循州（今广东龙川），与其有关连的官员也陆续被视为“党人”，驱逐出朝。然而贾似道还不放心，为了永绝后患，他又密令循州知州刘宗申逼迫吴潜服毒自尽，其狠毒的面目暴露无遗。
除掉吴潜后，贾似道对抗蒙有功的文臣武将打击陷害，以发泄私怨。王坚在钓鱼城保卫战中功勋卓著，引起了贾似道的嫉妒，便把他调出朝廷知和州（今安徽和县），实际上将其置之闲职。不久，王坚抑郁而终。曹世雄、向士壁等人在鄂州军中对他尊重不够，便实行“打算法”，借口核实军费支出，诬蔑二人贪赃，将其谪贬边地，后来又加以逮捕，冤死狱中。他还屡次想杀掉曾当众嘲笑过他指挥无能的高达，但理宗认为高达战功赫赫，没有听从他的谗言。可高达还是很快被罢官。贾似道控制御史台，凡是跟他不和的官员都不分好坏，一律以各种罪名弹劾免官。赵葵、史岩之、杜庶等人相继被解职。自此，贾似道在朝中独揽大权。为了在理宗和群臣面前有所表现，上台后的贾似道又紧接着采取了一系列“雷厉风行”的内政改革措施。
晚年的宋理宗在偷安东南一隅的情况下，当了三十余年的太平天子，生活日益腐化奢靡。内侍董宋臣、卢允升之流，投理宗之好，想方设法聚敛财富，以供其挥霍。他们在宫中大兴土木，修建芙蓉阁、香兰亭，并进献戏子、歌妓杂耍艺人，整天陪理宗游宴玩乐。董、卢二人也因此深为理宗宠幸。有了皇帝的撑腰，他们越发肆无忌惮，公开贿赂，卖官鬻爵，将宫廷搞得乌烟瘴气。贾似道宣称整顿朝纲，驱逐了董、卢，罢免了他们的党羽林光世等人，而后规定外戚子弟不得出任监司、郡守等职。于是贵族子弟、门客都有所收敛，不敢贸然干预朝政。贾似道又重新修订了《吏部七司条法》，使朝廷对各级官员的委任、考核等制度更加严密。但他自己却拉帮结派、扶植亲信，形成清一色的贾氏势力，条规在他面前不过一纸空文。鉴于当时读书人多非议朝政，他还创立了士籍，规定凡应举士人，由州县给历，写明年龄、相貌、世系、所攻专业，凭此报考，以防伪滥。省试合格后，再经御史台复试。这实际上是将选拔人才大权完全收归自己，阻断了清议之路。此举一出，士人哗然。然而贾似道“最有名”的举措，恐怕要算行“公田之法”了。
南宋末年，土地兼并十分严重，大量土地集中在官僚地主手中，他们不向国家交纳租税。庞大的军费、官俸以及岁币，常常使国家财政入不敷出。为了筹措军饷和解决财政困难，贾似道决定实行公田法：两浙、江东、江西的官户占田超过规定的部分，由国家抽三分之一买作公田出租，占田两百亩以下者免买。贾似道率先捐出浙西田1万亩为倡，得到许多官员的响应，纷纷献产。到景定四年（公元1263年）六月，已有六郡报告买公田350万亩。贾似道好不得意，寻思到：如果置公田1千万亩，则每年可收米七百万石，这就可以解决军饷，可以免除和籴，可造楮币（纸币），可平物价，可安富户，“一事行而五利兴矣”。见《宋史纪事本未》卷98.这个如意算盘固然打得很美，但实行起来却不是那么回事。贾似道为了切实推行公田法，派专官专使到各地督促主持，并以此作为奖惩地方官吏的标准之一。对于不得力的官员，都迫毁出身，罢官革职，永不叙用。于是各地官府争相以多买为功。他们一面追逼勒买，强迫两百亩以下的小地主卖田，而且随意压低田价；一面又弄虚作假，谎报数字，或以6、7斗报作1石，或以荒丘薄地充良田。收租之时，虚报的租额，都转加在佃农、田主身上，以致民间大扰，六郡“破家者多”。贾似道还因现行会子不断贬值，滥发新会代替，引起了通货膨胀，物价飞涨，人民生活更加困苦。此后，贾似道又行“推排打量”之法（政府核实田地之法）增加收入，使得江南寸土尺地，皆课重税。几经折腾，已民生凋蔽，市井萧然，社会生产遭到了严重的破坏。
景定五年（公元1264年）七月，天空出现了彗星。古代社会视彗星为不祥之物，台谏、臣民趁此上书，申诉公田之害和民间愁怨，斥责贾似道欺君瘠民。贾似道恃宠仗权，上书为自己辩护，并假意以请求辞官的方式要挟理宗。理宗再三挽留，安慰他道：“公田之议，本是朕的意思，只因它能公私兼顾，朝廷才下决心实施。现在国用、兵饷都比较宽裕，就是靠它取得的，可见还是利大于弊。爱卿是国之重臣，不能只因一两句异议就放弃，为国分忧就要不畏人言。”贾似道听了，愈发肆无忌惮。他向昏庸的理宗建议，将上书攻击他的太学生萧规、叶李等人黥配远地充军，以此平息反贾风潮。从这以后，满朝缄默，再也没有人敢议论贾似道的不是。